Eine Phase-I/II-Studie zu Inotuzumab-Ozogamicin (InO) als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierender oder behandlungsresistenter CD22-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL).

ID di studio ICTRP
EUCTR2016-000227-71 (ICTRP)

Titolo ufficiale (approvato dal comitato etico)
A phase I/II study of Inotuzumab Ozogamicin (InO) as a single agent and in combination with chemotherapy for pediatric CD22-positive relapsed/refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. Study ITCC-059 (BASEC)

Titolo accademico
Eine Phase I/II-Studie zu Inotuzumab Ozogamicin als Einzelmittel und in Kombination mit Chemotherapie bei pädiatrischer CD22-positiver rezidivierter/refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie - ITCC-059 (ICTRP)

Titolo pubblico
Die Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments Inotuzumab Ozogamicin bei Kindern mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphatischer Leukämie (ALL) (ICTRP)

Malattie studiate
pädiatrische CD22-positive rezidivierte/refraktäre akute lymphoblastische Leukämie
MedDRA-Version: 20.0Ebene: LLTKlassifikationscode 10063625Begriff: Rezidivierende akute lymphoblastische LeukämieSystemorgan-Klasse: 100000004864;Therapeutisches Gebiet: Krankheiten [C] - Blut- und Lymphkrankheiten [C15] (ICTRP)

Intervento studiato

Produktname: Inotuzumab Ozogamicin
Produktcode: PF-05208773
Pharmazeutische Form: Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: Inotuzumab Ozogamicin
CAS-Nummer: 635715-01-4
Weitere beschreibende Bezeichnung: INOTUZUMAB OZOGAMICIN
Konzentrationseinheit: mg/ml Milligramm(e)/Milliliter
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationszahl: 0.25-

(ICTRP)

Tipo di studio
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Disegno dello studio
Kontrolliert: nein Randomisiert: nein Offen: ja Einfachblind: nein Doppelblind: nein Parallelgruppe: nein Crossover: nein Andere: nein Wenn kontrolliert, geben Sie den Vergleich an, Anderes Arzneimittel: nein Placebo: nein Anderes: nein (ICTRP)

Criteri di inclusione/esclusione
Geschlecht:
Weiblich: ja
Männlich: ja

Einschlusskriterien:
Alter:
Patienten müssen = 1 und < 18 Jahre alt sein zum Zeitpunkt der Einschreibung.
?Die ersten 3 BCP-ALL-Patienten auf Dosisstufe 1 müssen im Alter von 6-18 Jahren sein.
?Dann müssen mindestens 2 zusätzliche Patienten im Alter von 1-6 Jahren auf derselben Dosisstufe eingeschrieben werden.
?Danach können nachfolgende Dosisstufen Patienten im Alter von 1-18 Jahren einschreiben.
?Falls 2 jüngere Patienten noch nicht rekrutiert sind, können Patienten im Alter von 6-18 Jahren weiterhin auf Dosisstufe 1 eingeschrieben werden, bis maximal 6 Patienten eingeschrieben sind.

Stratum 1A: Diagnose
Patienten müssen entweder eine erste rezidivierte BCP-ALL nach allo-HSCT oder eine zweite oder höhere rezidivierte oder refraktäre BCP-ALL oder refraktäre Erkrankung haben und die folgenden Kriterien erfüllen:
?M2- oder M3-Knochenmarkstatus (= 5% Blasten nach Morphologie)
?CD22-Oberflächenantigen-positiv (entweder BM oder PB)
?Die ersten 6 Patienten müssen M3-Knochenmarkstatus haben (= 25% Blasten nach Morphologie).
?Refraktär wird definiert als neu diagnostizierte Patienten, die nach mindestens 2 vorherigen Regimen ohne Erreichung einer Remission Induktionsversagen haben, oder Patienten mit refraktärem ersten Rückfall nach 1 vorherigem Reinduktionsregime ohne Erreichung einer Remission.

Phase 2 Kohorte: Diagnose
Patienten müssen entweder eine erste rezidivierte BCP-ALL nach allo-HSCT oder eine zweite oder höhere rezidivierte oder refraktäre BCP-ALL oder refraktäre Erkrankung wie unten definiert haben und die folgenden Kriterien erfüllen:
?M2- oder M3-Knochenmarkstatus (= 5% Blasten nach Morphologie)
?CD22-Oberflächenantigen-positiv (entweder BM oder PB)
?Refraktär wird definiert als neu diagnostizierte Patienten, die nach mindestens 2 vorherigen Regimen ohne Erreichung einer Remission Induktionsversagen haben, oder Patienten mit refraktärem ersten Rückfall nach 1 vorherigem Reinduktionsregime ohne Erreichung einer Remission.

Stratum 2: Diagnose
Patienten müssen eine erste rezidivierte BCP-ALL nach allo-HSCT oder eine zweite oder höhere rezidivierte oder refraktäre CD22-positive B-Zell-Malignität haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diffuse großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL), primäre mediastinale großzellige B-Zell-Lymphome (PMBCL), Burkitt-Lymphom, Burkitt-Leukämie oder B-Zell-Vorläufer-lymphoblastisches Lymphom:
? histologische Verifizierung der Erkrankung bei ursprünglicher Diagnose oder nachfolgendem Rückfall.
?Der Patient muss eine auswertbare oder messbare Erkrankung haben, die durch radiografische Kriterien oder Knochenmarkserkrankung zum Zeitpunkt des Studienbeginns dokumentiert ist.
? CD22-Oberflächenantigen-positiv (in entweder Biopsiematerial, BM oder PB)

Leistungsniveau und Lebenserwartung:
?Karnofsky > 60% für Patienten > 16 Jahre und Lansky > 60% für Patienten = 16 Jahre.
?Lebenserwartung von mindestens 6 Wochen.

Vorherige Therapie:
Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Effekten aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben, definiert als Auflösung aller solchen nicht-hämatologischen Toxizitäten auf = Grad 2 gemäß CTCAE 4.03.
?Chemotherapie: Mindestens 7 Tage Wasch-out; außer für Hydroxyurea, 6-mp und Steroide (Wasch-out 48 Std.) und intrathekale Therapie (kein Wasch-out). Patienten, die während der Erhaltungschemotherapie einen Rückfall erleiden, müssen keine Wartezeit haben.
?Strahlentherapie: Mindestens 28 Tage müssen seit jeder vorherigen Strahlentherapie vergangen sein.
?Hämatopoetische Stammzelltransplantation: Mindestens 180 Tage müssen seit vorherigem allo-HSCT vergangen sein. Keine Hinweise auf aktives GVHD; keine GVHD-Prophylaxe oder -behandlung.
?Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 7 Tage Wasch-out der Therapie mit GCSF oder anderen Wachstumsfaktoren. Mindestens 14 Tage Wasch-out von Pegfilgrastim (Neulasta?).
?Immuntherapie: Mindestens 42 Tage Wasch-out von jeglicher Art von Immuntherapie, z.B. (ICTRP)

Ausschlusskriterien:
Isolierter extramedullärer Rückfall:
?Patienten mit isolierter extramedullärer Erkrankung sind ausgeschlossen (nicht anwendbar auf Lymphom-Patienten, außer bei isoliertem ZNS-Rückfall)

VOD/SOS:
?Patienten mit jeglicher Vorgeschichte von VOD/SOS oder laufendem VOD/SOS gemäß den modifizierten Seattle-Kriterien sind ausgeschlossen, wie in Anhang 3 angegeben, oder vorherige Leberinsuffizienz [definiert als schwere akute Leberverletzung mit Enzephalopathie und beeinträchtigter synthetischer Funktion (INR von =1.5)].

Infektion:
Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eine systemische fungale, bakterielle, virale oder andere Infektion haben, die laufende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion zeigt, ohne Verbesserung trotz angemessener Antibiotika oder anderer Behandlungen. Der Patient darf nicht haben:
?Eine Anforderung für Vasopressoren;
?Positive Blutkultur innerhalb von 48 Stunden nach Studienanmeldung;
?Fieber über 38,2 innerhalb von 48 Stunden nach Studienanmeldung mit klinischen Anzeichen einer Infektion. Fieber, das als durch Tumorlast verursacht bestimmt wird, ist erlaubt, wenn Patienten dokumentierte negative Blutkulturen für mindestens 48 Stunden vor der Einschreibung und keine gleichzeitigen Anzeichen oder Symptome einer aktiven Infektion oder hämodynamischen Instabilität haben.
?Eine positive Pilzkultur innerhalb von 30 Tagen nach Studienanmeldung.
?Aktive fungale, virale, bakterielle oder protozoale Infektion, die eine IV- oder orale Behandlung erfordert. Chronische Prophylaxetherapie zur Verhinderung von Infektionen ist erlaubt.

Andere antikrebsbezogene Therapie:
?Patienten werden ausgeschlossen, wenn ein Plan besteht, während des Studienzeitraums nicht-protokollarische antikrebsbezogene Therapien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie, zu verabreichen.

Allergische Reaktion:
?Patienten mit vorheriger allergischer Reaktion der Grade 3/4 auf einen monoklonalen Antikörper sind ausgeschlossen.

Begleiterkrankung:
?Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eine signifikante Begleiterkrankung, Krankheit, psychiatrische Störung oder soziale Probleme haben, die die Patientensicherheit oder die Einhaltung der Protokolltherapie gefährden, die Zustimmung, die Studienbeteiligung, die Nachverfolgung oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würden.
?Patienten mit Down-Syndrom sind für den Teil der Phase 1 Dosisfindung (Stratum 1A) ausgeschlossen, jedoch nicht in der Stratum 1 Phase 2 Kohorte.




Endpoint primari e secondari
Hauptziel: Primäres Ziel Stratum 1A:
Um die maximal tolerierte Dosis von InO als Einzelmittel bei Kindern mit CD22-positiver rezidivierter/refraktärer BCP-ALL zu bestimmen.

Primäres Ziel Phase 2 Kohorte:
Um die Aktivität (ORR) von InO als Einzelmittel bei Kindern mit CD22-positiver rezidivierter/refraktärer BCP-ALL zu bestimmen.

Primäres Ziel Stratum 2: Um die Sicherheit und Verträglichkeit von InO als Einzelmittel bei Kindern mit rezidivierter/refraktärer anderer CD22-positiver B-Zell-Malignitäten zu untersuchen. ;Sekundäres Ziel: Stratum 1A und Phase 2 Kohorte:
Um zu bestimmen:
?Sicherheit und Verträglichkeit von InO als Einzelmittel (während Kurs 1, kumulative Toxizität und nachfolgendem allo-HSCT).
?Hämatologische Ansprechrate (nur Stratum 1A)
?MRD-Werte bei ansprechenden Patienten, % der Patienten mit vollständigem MRD.
?Haltbarkeit der Reaktion und langfristige Nachverfolgung (Rückfallraten, HSCT-Zahlen, Gesamtüberleben).
?Serum-PK-Parameter
?Die Beziehung zwischen CD22-Rezeptordichte, WBC-Zahl zu Beginn der Behandlung, CD22-Sättigungskinetik, Zytogenetik und in-vitro Calicheamicin-Resistenz zur klinischen Reaktion.
?Persistenz der B-Zell-Aplasie und Hypogammaglobulinämie bei ansprechenden Patienten.
?Anzahl der Patienten, die ADAs entwickeln

Stratum 2 (Andere B-Zell-Malignitäten):
Um zu bestimmen
?Ansprechrate
?Haltbarkeit der Reaktion und langfristige Nachverfolgung (SCT-Zahlen, Rückfall, Gesamtüberleben)
?Serum-PK-Parameter
?Persistenz der B-Zell-Aplasie und Hypogammaglobulinämie bei ansprechenden Patienten
?Anzahl der Patienten, die ADA entwickeln;Primäre Endpunkte: Stratum 1A:
Dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) während des ersten Therapie-Kurses.

Phase 2 Kohorte:
Gesamtansprechrate (ORR), definiert als CR, CRi, CRp, gemessen als beste Reaktion während der InO-Behandlung (siehe Anhang 2 für Definitionen).

Stratum 2: Sicherheit und Verträglichkeit:
? AEs, charakterisiert nach Typ, Häufigkeit, Schweregrad (graduiert nach CTCAE-Version, v4.03), Zeitpunkt, Ernsthaftigkeit und Bezug zur Studienbehandlung, während des ersten und nachfolgenden Therapie-Kursen.
? Auftreten von toxischem Tod; d.h. Tod, der auf die InO-Therapie zurückzuführen ist.
? Auftreten von hepatischem VOD/SOS während oder nach der Therapie mit InO.
? Laboranomalien, charakterisiert nach Typ, Häufigkeit, Schweregrad und Zeitpunkt.
;Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunktes: Nach Kurs 1 (ICTRP)

Sekundäre Endpunkte: Stratum 1A:
1. Sicherheit und Verträglichkeit:
? AEs (Typ, Häufigkeit, Schweregrad, Zeitpunkt, Ernsthaftigkeit und Bezug zur Studienbehandlung.
? Auftreten von toxischem Tod
? Auftreten von hepatischer VOD/SOS während oder nach der Therapie mit InO.
? Laboranomalien (Typ, Häufigkeit, Schweregrad und Zeitpunkt).
2. Maßnahmen der antileukämischen Aktivität:
? Gesamtansprechrate (ORR), definiert als CR, CRi, CRp, beste Reaktion über mehrere Kurse
? MRD-Werte, einschließlich % der Patienten, die MRD-negativ werden (definiert als ein MRD-Wert < 1x10-4), nach Kurs 1 sowie die beste Reaktion (MRD-Negativität) über mehrere Kurse.
? Dauer der Reaktion (Zeit zwischen Erreichung der Reaktion (CR, CRi oder CRp) nach Beginn der Studienbehandlung und dokumentiertem Rückfall oder Tod).
? Anzahl und Prozentsatz der Patienten, die nach der Behandlung mit Ino transplantiert werden.
? Ereignisfreies Überleben (EFS), definiert als die Zeit zwischen Beginn der Studienbehandlung und dem ersten Ereignis, einschließlich des Versagens, CR/CRp/CRi zu erreichen (als Ereignis am Tag 0 berechnet), Rückfall, Tod aus beliebiger Ursache und zweiter Malignitäten.
? Gesamtüberleben, definiert als Zeit bis zum Tod nach Beginn der Studienbehandlung.
3. Serum-Pharmakokinetik-Parameter von InO und unconjugiertem Calicheamicin.
4. Pharmakodynamische Parameter:
? Beziehung zwischen Reaktion (ORR) und CD22-Expressionsniveaus, WBC, CD22-Sättigungskinetik, Calicheamicin-Empfindlichkeit.
? Klonale Evolution (CD22-Negativität) und Beziehung zum Verlust der Reaktion.
5. Andere Endpunkte
? % der Patienten, die auf InO reagieren (ORR) ohne adäquate Erholung von CD19-positiven B-Zellen oder Immunglobulinen nach 4 Wochen, 10 Wochen, 3, 6 und 12 Monaten nach der Behandlung (exkl. HSCT-Patienten).
? % der Patienten mit Antikörpern gegen das Medikament (ADA).

Phase 2 Kohorte:
Sicherheit:
? AEs (Typ, Häufigkeit, Schweregrad, Zeitpunkt, Ernsthaftigkeit und Bezug zur Studienbehandlung)
? Auftreten von toxischem Tod
? Auftreten von VOD/SOS während oder nach der Therapie mit InO.
? Laboranomalien (Typ, Häufigkeit, Schweregrad und Zeitpunkt).

2. Andere Maßnahmen der antileukämischen Aktivität:
? Gesamtansprechrate (ORR) nach Kurs 1.
? Minimale Restkrankheitswerte, einschließlich des Prozentsatzes der Patienten, die MRD-negativ werden, nach Kurs 1 sowie die beste Reaktion (MRD-Negativität) über mehrere Kurse.
? Dauer der Reaktion (Zeit zwischen Erreichung der Reaktion (CR, CRi oder CRp) nach Beginn der Studienbehandlung und dokumentiertem Rückfall oder Tod).
? Anzahl und Prozentsatz der Patienten, die nach der Behandlung mit Ino transplantiert werden.
? Ereignisfreies Überleben (EFS), definiert als die Zeit zwischen Beginn der Studienbehandlung und dem ersten Ereignis, einschließlich des Versagens, CR/CRp/CRi zu erreichen (als Ereignis am Tag 0 berechnet), Rückfall, Tod aus beliebiger Ursache und zweiter Malignitäten.
? Überleben, definiert als Zeit bis zum Tod nach Beginn der Studienbehandlung.
3. Serum-Pharmakokinetik-Parameter von InO und unconjugiertem Calicheamicin.
4. Pharmakodynamische Parameter:
? Beziehung zwischen Reaktion (ORR) und CD22-Expressionsniveaus, WBC, CD22-Sättigungskinetik und Calicheamicin-Empfindlichkeit.
? Klonale Evolution (CD22-Negativität) und Beziehung zum Verlust der Reaktion.
5. Andere Endpunkte
? Der Prozentsatz der Patienten, die auf InO reagieren (ORR) ohne adäquate Erholung von CD19-positiven B-Zellen oder Immunglobulinen nach 4 Wochen, 10 Wochen, 3, 6 und 12 Monaten nach der Behandlung mit InO, (exkl. HSCT-Patienten vom HSCT-Datum)
? Prozentsatz der Patienten, die ADA aufweisen.

Stratum 2 sekundäre Endpunkte:
1. Maßnahmen der antitumoralen Aktivität:
? Gesamtremissionsrate (CR und PR) sowohl nach Kurs 1 als auch die insgesamt beste Reaktion bei Patienten, die mehrere Kurse der InO-Therapie erhalten (siehe Anhang 2 für Definitionen).
? Dauer der Reaktion (Zeit zwischen Erreichung der Reaktion (CR und PR) nach Beginn der Studienbehandlung und dokumentiertem Rückfall oder Tod).
? Anzahl und Prozentsatz der Patienten, die nach der Behandlung mit Ino transplantiert werden.
? Ereignisfreies Überleben (EFS), definiert als die Zeit zwischen Beginn der Studienbehandlung und dem ersten Ereignis, einschließlich des Versagens, CR/PR zu erreichen (als Ereignis am Tag 0 berechnet), Rückfall, Tod aus beliebiger Ursache und zweiter Malignitäten.
? Gesamtüberleben, definiert als Zeit bis zum Tod nach Beginn der Studienbehandlung.
2. Serum-Pharmakokinetik-Parameter von InO und unconjugiertem Calicheamicin.
3. Andere Endpunkte:
? Der Prozentsatz der Patienten, die auf InO reagieren (ORR) ohne adäquate Erholung von CD19-positiven B-Zellen oder Immunglobulinen nach 4 Wochen, 10 Wochen, 3, 6 und 12 Monaten nach der Behandlung, (exkl. HSCT-Patienten vom HSCT-Datum).
? Prozentsatz der Patienten, die ADA aufweisen.;Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunktes: Nach Kurs 1, nach jedem nachfolgenden Therapie-Kurs und nach 4 Wochen, 10 Wochen, 3 Monaten, 6 Monaten und 9 Monaten Nachverfolgung (ICTRP)

Data di registrazione
03.01.2018 (ICTRP)

Inclusione del primo partecipante
14.12.2017 (ICTRP)

Sponsor secondari
non disponibile

Contatti aggiuntivi
Prof. Dr. CM Zwaan, c.m.zwaan@erasmusmc.nl, +31(0)107036691, ErasmusMC (ICTRP)

ID secondari
ITCC-059, NTR5736, 2016-000227-71-NL (ICTRP)

Risultati-Dati individuali dei partecipanti
non disponibile

Ulteriori informazioni sullo studio
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2016-000227-71 (ICTRP)