Behandlung der Kniescheibenarthrose durch Implantation eines aus Nasenknorpelzellen gezüchteten Knorpels ins Knie in einer kontrollierten, multizentrischen Studie, mit zufälliger Verteilung der Patienten auf die Versuchs- und Vergleichsgruppe

Zusammenfassung der Studie

Für die Behandlung der Kniescheibenarthrose (Patellofemoralarthrose (PFOA)) gibt es derzeit keine klar von den Leitlinien empfohlenen Behandlungsmethoden. Die meisten derzeitigen Methoden setzen auf Schmerzbehandlung, die Linderung von Symptomen oder schließlich auf den teilweisen oder totalen Ersatz des Kniegelenks. Es gibt aber keine Ansätze, die auf einen Aufbau des Knorpels und somit einer Heilung der Gelenkfläche setzen. Mit der Implantation eines aus Nasenknorpelzellen gezüchteten Knorpels (N-TEC) konnten bei begrenzten Knorpeldefekten bereits gute Erfolge erzielt werden. Erste Pilotstudien mit Arthrosepatienten zeigen vielversprechende Ergebnisse. Daher planen wir eine Phase II Studie mit 75 Patienten, die unter Kniescheibenarthrose Iwano Grad 1-3 leiden. Die Patienten werden zufällig auf zwei Gruppen aufgeteilt, von denen eine mit dem gezüchteten Nasenknorpel einschliesslich Korrektur von Ursachen der Erkrankung behandelt wird, während die andere die Standardtherapie mit plättchenreichem Plasma (PRP) erhält. Bis zwei Jahre nach der Behandlung füllen die Patienten in definierten Zeitintervallen standardisierte Fragebögen aus, um den Einfluss der Behandlung auf Schmerzen, Symptome, Einschränkungen im täglichen Leben und Sport sowie auf die Lebensqualität des Patienten zu untersuchen. Wir glauben, dass die Behandlung mit dem Knorpeltransplantat einerseits zu besseren klinischen Ergebnissen führt (weniger Schmerzen), andererseits aber auch die Knorpelfläche wiederherstellen und so zu einer strukturellen Verbesserung führen kann, die von längerer Dauer ist.

(BASEC)

Untersuchte Intervention

Bei dieser Studie gibt es einen experimentellen Arm (chirurgische Behandlung mit N-TEC) und einen Vergleichsarm mit einer Standardtherapie (Injektion von plättchenreichem Plasma (PRP)). Alle Patienten werden vor Beginn der Studie über beide Behandlungsarme aufgeklärt und unterschreiben eine Einverständniserklärung, wenn sie an der Studie teilnehmen möchten. Danach werden die Ein- und Ausschlusskriterien geprüft und der Patient wird nach dem Zufallsprinzip einem Studienarm zugeteilt.

Für die Behandlung mit dem gezüchteten Knorpel wird dem Patienten zunächst unter lokaler Betäubung ambulant ein kleines Stück Knorpel (7 x 7 mm) aus der Nasenscheidewand entnommen. Der Knorpel wird anschließend im Labor so zersetzt, dass einzelne nasale Knorpelzellen vorliegen. Diese werden dann zunächst in Kulturgefäßen vermehrt, um im Weiteren mit einem biologisch abbaubaren Material (Chondro-Gide®) kombiniert zu werden.

In Verbindung mit diesem Material beginnen die Zellen eine natürliche Knorpelmatrix zu produzieren, sodass innert 2 Wochen ein im Aufbau befindliches Knorpelstück (N-TEC) entsteht, das dann ins Kniegelenk zur Regeneration des Knorpeldefektes implantiert wird. Die Transplantate werden in einer stationären Operation ins Kniegelenk implantiert. Dazu werden individuell begleitende Ursachen der Erkrankung, wie z.B. eine Kniescheibeninstabilität, mitbehandelt bzw. durch ergänzende operative Massnahmen korrigiert. Im Anschluss an die Operation erfolgen Nachkontrollen engmaschig bis 24 Monate nach dem operativen Eingriff.

Für die Injektionen mit PRP wird dem Patienten Blut abgenommen aus welchem das PRP hergestellt wird. Dieses wird mit einer Spritze in das Kniegelenk eingebracht. Das PRP wird in drei aufeinanderfolgenden Wochen ins Knie gespritzt.

Diese Studie wird im Rahmen eines sehr detaillierten Protokolls geprüft und überwacht. Sie wird an sieben Zentren in der Schweiz und zwei deutschen Zentren durchgeführt.

Die Studiendauer für jeden Teilnehmer beträgt etwa 2 Jahre und schliesst mit der 2-Jahres-Visite ab.

Die Patienten werden aus den Patienten rekrutiert, die zur regulären Sprechstunde in die Klinik kommen. Wenn während der Standarddiagnose festgestellt wird, dass sie sich für die Studie eignen könnten, bekommen sie die Patienteninformation und werden gefragt, ob sie teilnehmen wollen. Nachdem die Einverständniserklärung unterschrieben ist, werden die Ein-/und Ausschlusskriterien geprüft, inklusive einer Blutentnahme (Screening) und die Patienten nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Studiengruppen zugeteilt. Im Falle von N-TEC erfolgt 4 Wochen vor der Implantation ins Knie die ambulante Entnahme eines Knorpelstücks aus dem Nasenseptum. Die Implantation des gezüchteten Knorpels erfordert einen Aufenthalt von 3-5 Tagen im Spital. 14 Tage nach der Operation erfolgt eine erste klinische Kontrolle mit Entfernung des Nahtmaterials an der Haut. Nach 6 Wochen erfolgt eine weitere klinische Kontrolle, um die Heilung und die Mobilisation bzw. Funktion des Knies zu beurteilen. 6 und 12 Monate nach der Operation erfolgen klinische und radiologische (MRT, Röntgen) Nachkontrollen, um erneut die Heilung und die erreichte Mobilisation bzw. Funktion zu beurteilen. 24 Monate nach der Operation erfolgt eine klinische und radiologische (MRT, Röntgen) Abschlusskontrolle. Im Falle von PRP-Injektionen wird der Patient in drei aufeinanderfolgenden Wochen für eine Injektion einbestellt. Dazu wird dem Patienten Blut entnommen und das PRP aus diesem hergestellt und in das Kniegelenk gespritzt. Ein Aufenthalt im Spital ist nicht erforderlich.

Nach der Operation ist ein 18-wöchiges Rehabilitationsprogramm unter physiotherapeutischer Anleitung vorgesehen.

Bei den Visiten werden folgende Untersuchungen durchgeführt:

o klinischen Kontrollen, um Wundheilung, Narbenbildung, mögliche Infektionen, Nebenwirkungen und andere klinische Ereignisse zu untersuchen

o Patientenfragebögen, um den subjektiven Eindruck des Patienten zu seinem Gesundheits- und Heilungsstatus zu ermitteln (Basisdaten (präoperativ) + 3 Visiten)

o radiologische Kontrollen mittels Magnetresonanztomographie (MRT), um Integration und Reifung des Implantates zu untersuchen, sowie Röntgenkontrollen, um den Verlauf (Fortschreiten oder Rückgang) der Arthrose zu untersuchen (Basisdaten + 3 Visiten).

Blutuntersuchungen werden vor dem Einschluss in die Studie (40ml) bzw. bei der Entnahme der Knorpelprobe (40ml) und vor der Operation (40ml) durchgeführt, um auf Viren (HIV, Hepatits B und C, Syphilis) zu testen und die für die Operation relevanten Parameter zu untersuchen.

(BASEC)

Untersuchte Krankheit(en)

Kniearthrose ist eine häufige Ursache für Schmerzen und Beeinträchtigungen am Bewegungsapparat. Weltweit sind über 500 Millionen Menschen betroffen. Aufgrund der steigenden Lebenserwartung und Zunahme von Übergewicht wird mit einem weiteren Anstieg gerechnet, was zu einer enormen sozioökonomischen Belastung und dem Leiden vieler Patienten führt. Jüngere Studien deuten darauf hin, dass eine Kniearthrose häufig im patello-femoralen Kompartiment des Knies, also hinter der Kniescheibe, beginnt und sich dann auf das ganze Gelenk ausbreiteten kann. Bei ~39 % der Menschen mit Knieschmerzen im Alter von über 30 Jahren wird diese sogenannte Patelleofemoral-Arthrose (PFOA) oder Kniescheibenarthrose, diagnostiziert. Somit spielt die PFOA und das Fortschreiten zu einer vollständigen Arthrose, die das ganze Knie betrifft, eine entscheidende Rolle bei der Beeinträchtigung der Lebensqualität vieler Menschen und dem Anstieg der Kosten im Gesundheitswesen. Da es an aussagekräftigen Studien mangelt, gibt es in den klinischen Leitlinien noch immer keine klaren, allgemein akzeptierten Behandlungsempfehlungen bei isolierter PFOA. Darüber hinaus beschränken sich die derzeitigen therapeutischen Ansätze auf die Schmerzbehandlung, die Linderung von Symptomen oder schließlich auf den teilweisen oder totalen Ersatz des Kniegelenks, ohne dass ein regenerativer Ansatz oder eine krankheitsmodifizierende Behandlung zur Verfügung steht. Auch wenn die veröffentlichten Ergebnisse für den Gelenkersatz im Allgemeinen zufriedenstellend sind, sind 10-15 % der Patienten unzufrieden und berichten über Komplikationen, zu denen unter anderem das Fortschreiten der Arthrose in andere Bereiche des Knies und die Lockerung des Gelenkersatzes gehören. Zudem leiden auch immer mehr jüngere Menschen unter PFOA, bei denen eine Prothese aufgrund der begrenzten Haltbarkeit keine ideale Therapie darstellt. Studien haben gezeigt, dass bei Patienten unter 55 Jahren die Wahrscheinlichkeit einer Reoperation deutlich erhöht ist. Daher wird eine Behandlungsmöglichkeit benötigt, die den künstlichen Gelenkersatz mit seinen potenziellen Nachteilen hinauszögern kann. Zellbasierte Therapien, die bereits zur Knorpelreparatur eingesetzt werden, haben keine Zulassung für die Anwendung bei Arthrose und können häufig nur bei Patienten bis zu 55 Jahren angewandt werden. Viele Menschen, die unter Arthrose leiden, sind allerdings älter. Ein weiterer Aspekt ist, dass diese Therapien Gelenkknorpelzellen verwenden, die im Falle der Arthrose bereits beeinträchtigt sein können, so dass es schwierig sein könnte, gesundes Gewebe für die Zellzüchtung zu entnehmen. Im Gegensatz dazu verwenden wir Zellen des Nasenseptums (Nasenscheidewand), die unabhängiger vom Alter sind und von einer Stelle entnommen werden, die nicht durch Arthrose beeinträchtigt wird. Daher kann aus Nasenknorpelzellen auch bei älteren Menschen und Arthrosepatienten noch ein gesunder Knorpel gezüchtet werden. Dieses gezüchtete Knorpelgewebe, genannt N-TEC, wurde bereits mit sehr guten Ergebnissen bei über 70 Patienten in Phase I und II Studien zur Behandlung fokaler Knorpeldefekte eingesetzt. Dort hat sich auch gezeigt, dass die Implantation der Zellen in Form eines gezüchteten Gewebes zu besseren klinischen Ergebnissen führt als die Implantation der Zellen lediglich auf einer Membran ohne Vorzüchtung. Erste Arthrosepatienten, die mit N-TEC behandelt wurden, zeigen vielversprechende Ergebnisse. In dieser Studie wollen wir Patienten mit PFOA mit N-TEC behandeln und die Wirksamkeit dieser Behandlung im Vergleich zu einer Standardtechnik (Injektionen von plättchenreichem Plasma (PRP)) untersuchen. Zur Behandlung der Patienten mit N-TEC gehören auch Begleiteingriffe, welche die Ursachen für die Entstehung der Arthrose beheben sollen. Um die Wirksamkeit adäquat beurteilen zu können, werden wir 75 Patienten mit milder bis moderater Arthrose (Grad 1-3) in die klinische Studie einschliessen, von denen nach zufälliger Verteilung die Hälfte mit N-TEC (chirurgische Methode) und die andere Hälfte mit PRP-Injektionen (Standardtherapie) behandelt wird. Alle Patienten erhalten anschliessend ein Rehabilitationsprogramm mit Physiotherapie. In definierten Zeitintervallen bis zu 2 Jahre nach der Behandlung füllen die Patienten standardisierte Fragebögen (z.B. KOOS) aus, die auf Menschen mit Knieproblemen zugeschnitten sind oder die allgemeine Lebensqualität der Patienten betreffen. Die Fragen betreffen, Schmerzen, Symptome, Einschränkungen im Bereich des täglichen Lebens oder beim Sport, sowie den Einfluss der Erkrankung auf die Lebensweise des Patienten. Neben diesen Fragebögen gibt es noch radiologische Untersuchungen mittels Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) und Röntgen, um herauszufinden, ob die Krankheit fortschreitet oder zurückgeht. Wir erwarten, dass die Therapie mit dem gezüchteten Knorpel zu einem aus Patientensicht besseren klinischen Ergebnis (weniger Schmerzen) führt und wir radiologisch eine strukturelle Veränderung zeigen können, das heisst eine wiederhergestellte Gelenkfläche mit einem eingeheilten Knorpeltransplantat.

(BASEC)

Sponsor

Universitätsspital Basel

(BASEC)