Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von BLU-263 bei Patienten mit indolenter und systemischer Mastozytose
Zusammenfassung der Studie
Diese Studie wurde entwickelt, um die empfohlene Dosis (RD) von Elenestinib zu bestimmen sowie die Sicherheit und Wirksamkeit zu beurteilen, bei Patienten mit indolenter systemischer Mastozytose (ISM) oderschwelende systemische Mastozytose (SSM) deren Symptome durch eine symptomorientierte Therapie (Symptom Directed Therapy (SDT)) nicht ausreichend kontrolliert werden. Die Studie besteht aus fünf Teilen und zwei optionalen offenen Pharmakokinetik (PK)-Gruppen: • Teil 1 der Studie enthält 3 Dosisgruppen und eine Placebogruppe zur Bestimmung der RD von Elenestinib bei Patienten mit ISM. • In Teil 2 der Studie wird beurteilt, ob die Behandlung mit Elenestinib zusätzlich zur symptomorientierten Therapie (Symptom Directed Therapy (SDT)) die Ergebnisse bei Patienten mit ISM im Vergleich zu Placebo+ SDT verbessert. • Teil 3 der Studie ist eine offene Erweiterung zur weiteren Charakterisierung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Elenestinib. Alle Patienten, die in Teil 2 eingeschlossen wurden, werden nach Abschluss von Teil 2 in Teil 3 übernommen. • Teil S wird die Behandlung mit Elenestinib + SDT bei Patienten mit SSM in einem offenen Studiendesign untersuchen. • Teil K wird die Ergebnisse der Behandlung von Elenestinib bei Patienten mit ISM , die zuvor mit einem zugelassenen selektiven KIT-Inhibitor behandelt wurden, untersuchen. • Eine optionale PK-Gruppe von bis zu 80 Patienten kann vor und/oder parallel zu Teil 1 behandelt werden. Eine zusätzliche optionale PK-Gruppe von bis zu 20 Patienten kann auch vor Teil 2 aufgenommen werden. Beide PK-Gruppen sollen die Pharmakokinetik (PK) von Elenestinib bei Patienten mit ISM besser charakterisieren. Patienten in der/den optionalen PK-Gruppe(n) können einen größeren Bereich von TSS Werten aufweisen als die randomisierten Teile der Studie oder haben ausgewählte Komorbiditäten oder Begleitmedikationen, die die Elenestinib PK beeinflussen können.
(BASEC)
Untersuchte Intervention
Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie der Phase 2/3 von Elenestinib in indolenter systemischer Mastozytose wird durchgeführt, um die empfohlene Dosis (RD) von Elenestinib zu bestimmen (Teil 1); die Sicherheit und Wirksamkeit im Gegensatz zu Placebo in Verbindung mit der besten Symptomorientierten Therapie (Symptom Directed Therapy (SDT)) zu beurteilen (Teil 2); und die Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeitbehandlung mit Elenestinib weiter zu charakterisieren (Teil 3). Teil S wird die Behandlung mit
Elenestinib + SDT bei Patienten mit SSM in einem offenen Studiendesign untersuchen. Teil K der Studie wird die Ergebnisse der Behandlung von Elenestinib bei Patienten mit ISM untersuchen. Und zwei optionale PK Gruppen sollen die Pharmakokinetik (PK) von Elenestinib bei Patienten mit ISM besser charakterisieren.
(BASEC)
Untersuchte Krankheit(en)
Indolente und schwelende systemische Mastozytose. Bei der systemischen Mastozytose (SM) handelt es sich um eine klonale neoplastische Mastzell-(MZ-)Erkrankung, welche durch eine erhöhte MZ-Last mit fokalen und/oder diffusen Infiltraten neoplastischer MZ in Haut, Knochenmark (KM), Milz, Leber Gastrointestinal-(GI-)Trakt und anderen Organen und eine erhöhte Freisetzung von MZ-Mediatoren charakterisiert ist.Das Knochenmark ist bei allen Patienten beteiligt. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat Kriterien für die Diagnose und Klassifizierung von SM entwickelt. In der zuletzt von der WHO vorgelegten Aktualisierung wird SM eingeteilt in indolente SM (ISM), schwelende SM (SSM), systemische Mastozytose mit assoziierter klonaler, nicht der Mastzellreihe zuzuordnender, hämatologischer Erkrankung (SM AHN), aggressive SM (ASM) und MZ-Leukämie (MCL).
(BASEC)
1. Der Patient muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung einschließlich ≥18 Jahre alt sein. ( 2. Der Patient muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 bis 2 haben. 3. In Teil 1 muss der Patient während des Ansprechzeitraums einen durchschnittlichen TSS innerhalb von 14 Tagen von mindestens ≥ 28 und zusätzlich ≥ 1 Symptom in Haut- oder GI-Domänen der ISM-SAF zu Studienbeginn haben. 4. In Teil 2 müssen die Patienten eine zentral bestätigte Diagnose einer ISM aufweisen. Eine archivierte Biopsie kann verwendet werden, wenn sie innerhalb der letzten 12 Monate durchgeführt wurde. Der Patient muss während des Qualifizierungszeitraums einen minimalen 14-Tage-Durchschnitt des TSS (Total Symptom Score/Gesamtsymptomscore) von ≥ 28 aufweisen. 5. In Teil K müssen die Patienten ISM haben, bestätigt durch die zentrale Pathologieprüfung der BMBiopsie. Behandlung mit einem zuvor zugelassenen selektiven KIT-Inhibitor für ISM für mindestens 6 kumulative Monate. Eine Archivbiopsie kann verwendet werden, wenn sie innerhalb der letzten 12 Monate abgeschlossen wurde. 6. In PK-Teil Patienten mit einem 14-tägigen durchschnittlichen TSS von < 28 können eingeschlossen werden, wenn sie einen Single-Domain-Score von mindestens 7 haben. 7. In Teil S müssen die Patienten SSM haben, bestätigt durch die zentrale Pathologie-Überprüfung der BM-Biopsie und zentrale Überprüfung der B- und C-Befunde nach den diagnostischen Kriterien der WHO . (BASEC)
Ausschlusskriterien
1. Bei dem Patienten wurde eine der folgenden WHO-SM-Unterklassifizierungen diagnostiziert: a) Nur kutane Mastozytose (d. H. ohne Dokumentation einer systemischen Beteiligung) b) Systemische Mastozytose mit einem assoziierten hämatologischen Neoplasma der Nicht-MC-Linie (SMAHN) c) Aggressive systemische Mastozytose (ASM) d) Mastzellleukämie (MCL). e) MC-Sarkom 2. Bei dem Patienten wurde eine andere myeloproliferative Erkrankung diagnostiziert (z.B. myelodysplastisches Syndrom, myeloproliferative Neoplasie). 3. Patient hat einen der folgenden auf SM zurückzuführendender Organschädigung: a) Zytopenie: i. Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 × 109/l ii. Hämoglobin < 10 g/dl iii. Thrombozytenzahl < 100.000/µl b) Hepatomegalie mit Aszites und eingeschränkter Leberfunktion c) Tastbare Splenomegalie mit Hypersplenismus d) Malabsorption mit Hypoalbuminämie und signifikantem Gewichtsverlust. e) Skelettläsionen: große osteolytische Läsionen mit pathologischen Frakturen. f) Lebensbedrohlicher Organschaden in anderen Organsystemen, der durch MC-Infiltration in Gewebe verursacht wird 4. Der Patient hat ein mittels Fridericias Formel korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 msec (für Frauen) oder > 450 msec (für Männer). (BASEC)
Studienstandort
Basel, Luzern
(BASEC)
Sponsor
Blueprint Medicines Corporation 45 Sydney Street MA 02139 Cambridge PPD Switzerland GmbH c/o Dufour Treuhand AG Tiergartenrain 3 4054 Basel
(BASEC)
Kontakt für weitere Auskünfte zur Studie
Kontaktperson Schweiz
Dr. med. Axel Rüfer
+41 205 53 30
axel.ruefer@clutterluks.chLuzerner Kantonsspital, Abteilung Hämatologie, Spitalstrasse, 6000 Luzern 16
(BASEC)
Name der bewilligenden Ethikkommission (bei multizentrischen Studien nur die Leitkommission)
Ethikkommission Nordwest- und Zentralschweiz EKNZ
(BASEC)
Datum der Bewilligung durch die Ethikkommission
30.11.2021
(BASEC)
ICTRP Studien-ID
NCT04910685 (ICTRP)
Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie der Phase II/III zu BLU-263 bei indolenter systemischer Mastozytose (Prüfplan-Nr. BLU-263-1201) (BASEC)
Wissenschaftlicher Titel
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 2/3 Studie zu BLU-263 bei indolenter systemischer Mastocytose (ICTRP)
Öffentlicher Titel
(HARBOR) Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von BLU-263 im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit indolenter systemischer Mastocytose (ICTRP)
Untersuchte Krankheit(en)
Indolente systemische Mastocytose, schwelende systemische Mastocytose (ICTRP)
Untersuchte Intervention
Medikament: Elenestinib, Medikament: Placebo (ICTRP)
Studientyp
Interventional (ICTRP)
Studiendesign
Zuteilung: Randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuweisung. Primärer Zweck: Behandlung. Maskierung: Vierfach (Teilnehmer, Pflegeanbieter, Prüfer, Ergebnisbewertender). (ICTRP)
Ein-/Ausschlusskriterien
Wichtige Einschlusskriterien:
Alle Teilnehmer:
- Der Teilnehmer muss einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) von 0 bis 2 haben.
Teil 1 und PK-Gruppen:
- Der Teilnehmer hat eine bestätigte Diagnose von ISM, die durch eine zentrale Pathologieüberprüfung bestätigt wurde.
- Der Teilnehmer muss bei 1 oder mehr Baseline-Symptomen, wie vom Prüfer bestimmt, keine angemessene Symptomkontrolle erreicht haben, wobei mindestens 2 der folgenden symptomgerichteten Therapien verabreicht wurden: H1-Blocker, H2-Blocker, Protonenpumpenhemmer, Leukotrienhemmer, Cromolyn-Natrium, Kortikosteroide oder Omalizumab.
- Die Teilnehmer müssen eine SDT zur ISM-Symptomkontrolle haben, die mindestens 14 Tage vor Beginn der Screening-Verfahren stabilisiert wurde.
- Für Teilnehmer, die Kortikosteroide erhalten, muss die Dosis = 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent betragen, und die Dosis muss seit = 14 Tagen stabil sein.
Teil K:
- Der Teilnehmer hat eine bestätigte Diagnose von ISM, die durch eine zentrale Pathologieüberprüfung bestätigt wurde.
Teil S:
- Der Teilnehmer hat eine bestätigte Diagnose von SSM, die durch eine zentrale Pathologieüberprüfung der BM-Biopsie und eine zentrale Überprüfung der B- und C-Befunde gemäß WHO-Diagnosekriterien bestätigt wurde.
Teil 2:
- Der Teilnehmer hat eine bestätigte Diagnose von ISM, die durch eine zentrale Pathologieüberprüfung bestätigt wurde.
Wichtige Ausschlusskriterien:
- Der Teilnehmer wurde mit einer der folgenden WHO-System-Mastocytose (SM)-Unterklassifikationen diagnostiziert: kutane Mastocytose nur, SM mit einer assoziierten hämatologischen Neoplasie nicht-MC-Herkunft (SM-AHN), aggressive SM, Mastzell-Leukämie oder Mastzell-Sarkom.
- Der Teilnehmer wurde mit einer anderen myeloproliferativen Erkrankung diagnostiziert.
- Der Teilnehmer hat Organschäden, die auf SM zurückzuführen sind.
- Der Teilnehmer hat klinisch signifikante, unkontrollierte, kardiovaskuläre Erkrankungen.
- Der Teilnehmer hat ein QT-Intervall, das mit der Formel von Fridericia korrigiert wurde (QTcF) > 470 Millisekunden (msec) (für Frauen) oder > 450 msec (für Männer).
- Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte einer primären Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert oder behandelt wurde. Die folgenden vorherigen Malignitäten sind nicht ausschließend: vollständig resezierte Basalzell- und Plattenepithelhautkrebs, kurativ behandelte lokal begrenzte Prostatakrebs und vollständig resezierte Karzinome in situ an beliebiger Stelle.
- Die Zeit seit einer zytoreduktiven Therapie einschließlich Masitinib und Midostaurin sollte mindestens 5 Halbwertszeiten oder 14 Tage (je nachdem, was länger ist) betragen, und für Cladribin, Interferon-alpha, pegylierte Interferon oder Antikörpertherapie < 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist), bevor der Screening-Zeitraum beginnt.
- Der Teilnehmer hat 14 Tage vor Beginn des Screening-Zeitraums eine Strahlentherapie oder Psoralen- und Ultraviolett-A (PUVA)-Therapie erhalten.
Andere protokolldefinierte Kriterien gelten. (ICTRP)
nicht verfügbar
Primäre und sekundäre Endpunkte
Teil 3: Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AE); Teil 3: Veränderung gegenüber der Baseline im ISM-SAF TSS; Teil 1: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAE); Teil 1: Durchschnittliche Veränderung gegenüber der Baseline im ISM-Symptom in der Bewertungsform (ISM-SAF) Gesamtsymptombewertung (TSS); Teil 2: Durchschnittliche Veränderung gegenüber der Baseline im ISM-SAF TSS (ICTRP)
Teil 1: Veränderung gegenüber der Baseline im Serum-Tryptase; Teil 1: Veränderung gegenüber der Baseline im KIT D816V Allelfraction im Blut; Teil 1: Veränderung gegenüber der Baseline in den Mastzellen des Knochenmarks (BM); Teil 1: Durchschnittliche Veränderung gegenüber der Baseline in den individuellen Symptomwerten des ISM-SAF; Teil 1: Zeit bis zur Erreichung einer 30%igen Reduktion gegenüber der Baseline im ISM-SAF TSS; Teil 1: Zeit bis zur Erreichung einer 30%igen Reduktion gegenüber der Baseline in den ISM-SAF-Domänenscores; Teil 2: Anteil der Teilnehmer, die eine normalisierte Tryptase erreichen; Teil 2: Anteil der Teilnehmer, die ein nicht nachweisbares Niveau oder mindestens eine 50%ige Reduktion in der KIT D816V Variant Allele Frequency (VAF) erreichen; Teil 2: Anteil der Teilnehmer, die eine Symptomkontrolle erreichen, wie definiert durch das Erreichen milder Symptome; Teil 2: Durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber der Baseline in der Knochendichte (BMD); Teil 2: Durchschnittliche Veränderung gegenüber der Baseline in der annualisierten Rate von Anaphylaxieereignissen; Teil 2: Durchschnittliche Veränderung gegenüber der Baseline in den Lebensqualitäts (QoL)-Scores; Teil 2: Durchschnittliche Veränderung gegenüber der Baseline in den ISM-SAF-Domänenscores; Teil 2: Anzahl der Teilnehmer mit AE; Teil 2: Anteil der Teilnehmer mit einer 50%igen Reduktion im ISM-SAF TSS; Teil 2: Anteil der Teilnehmer mit einer 50%igen Reduktion in den ISM-SAF-Domänenscores; Teil 2: Anteil der Teilnehmer mit einer 30%igen Reduktion im ISM-SAF TSS; Teil 2: Anteil der Teilnehmer mit einer 30%igen Reduktion in den ISM-SAF-Domänenscores; Teil 3: Anteil der Teilnehmer, die eine Symptomkontrolle erreichen, wie definiert durch das Erreichen milder Symptome; Teil 3: Veränderung gegenüber der Baseline in den ISM-SAF-Domänenscores; Teil 3: Anteil der Teilnehmer, die eine normalisierte Tryptase erreichen; Teil 3: Veränderung gegenüber der Baseline in der BMD; Teil 3: Veränderung gegenüber der Baseline in der annualisierten Rate von Anaphylaxieereignissen; Teile 2 und 3: Veränderung gegenüber der Baseline im Serum-Tryptase; Teile 2 und 3: Veränderung gegenüber der Baseline im KIT D816V Allelfraction im Blut; Teile 2 und 3: Veränderung gegenüber der Baseline in den Mastzellen des Knochenmarks (BM); Teile 2 und 3: Anteil der Teilnehmer, die eine kontrollierte Erkrankung erreichen; Teile 2 und 3: Veränderung gegenüber der Baseline in Hautläsionen, bewertet anhand der fraktionierten Körperoberfläche des am stärksten betroffenen Hautbereichs; Teile 2 und 3: Veränderung gegenüber der Baseline in der Anzahl der begleitenden Medikamente, die als SDT identifiziert wurden; Teile 2 und 3: Veränderung gegenüber der Baseline in den individuellen Symptomwerten des ISM-SAF; Teile 2 und 3: Veränderung gegenüber der Baseline im ISM-SAF-Leitsymptom (schwerstes Symptom) Score; Teile 2 und 3: Veränderung gegenüber der Baseline in den QoL-Scores; Teil S: Anzahl der Teilnehmer mit AE; Teil S: Anteil der Teilnehmer, die eine reine pathologische Reaktion (PPR) erreichen; Teil S: Durchschnittliche Veränderung gegenüber der Baseline im ISM-SAF; Teil K: Anzahl der Teilnehmer mit AE; Teil K: Veränderung gegenüber der Baseline im Serum-Tryptase; Teil K: Veränderung gegenüber der Baseline im KIT D816V Allelfraction im Blut; Teil K: Durchschnittliche Veränderung gegenüber der Baseline im ISM-SAF TSS; Teil K: Veränderung gegenüber der Baseline in den QoL-Scores (ICTRP)
Registrierungsdatum
nicht verfügbar
Einschluss des ersten Teilnehmers
nicht verfügbar
Sekundäre Sponsoren
nicht verfügbar
Weitere Kontakte
Blueprint Medicines, medinfo@blueprintmedicines.com, 617-714-6707 (ICTRP)
Sekundäre IDs
BLU-263-1201 (ICTRP)
Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
nicht verfügbar
Weitere Informationen zur Studie
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04910685 (ICTRP)
Ergebnisse der Studie
Zusammenfassung der Ergebnisse
nicht verfügbar
Link zu den Ergebnissen im Primärregister
nicht verfügbar