Eine Kombinationstherapie-Studie unter Verwendung eines adaptiven Plattform-Designs für Kinder und junge Erwachsene mit diffusen Mittellinien-Gliomen (DMGs) einschliesslich diffuser intrinsischer Pons- Gliome (DIPGs) bei Erstdiagnose, nach der Strahlentherapie und zum Zeitpunkt der Progredienz

Australia, Israel, Netherlands, New Zealand, Switzerland, United States (ICTRP)

ICTRP Trial ID
NCT05009992 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
A Combination Therapy Trial using an Adaptive Platform Design for Children and Young Adults with Diffuse Midline Gliomas (DMGs) including Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas (DIPGs) at Initial Diagnosis, Post-Radiation Therapy and at Time of Progression (BASEC)

Academic title
Eine Kombinationstherapiestudie mit einem adaptiven Plattformdesign für Kinder und junge Erwachsene mit diffusen Mittellinien-Gliomen (DMGs), einschließlich diffusen intrinsischen pontinen Gliomen (DIPGs) bei Erstdiagnose, nach Strahlentherapie und zum Zeitpunkt der Progression (ICTRP)

Public title
Kombinationstherapie zur Behandlung von diffusen Mittellinien-Gliomen (ICTRP)

Disease under investigation
Diffuses intrinsisches pontines Gliom, diffuses Mittellinien-Gliom, H3 K27M-mutant, rezidivierendes diffuses intrinsisches pontines Gliom, rezidivierendes diffuses Mittellinien-Gliom, H3 K27M-mutant, rezidivierendes WHO-Grad-III-Gliom, WHO-Grad-III-Gliom (ICTRP)

Intervention under investigation
Medikament: ONC201, Strahlung: Strahlentherapie, Medikament: Paxalisib, Medikament: DNX-2401 (ICTRP)

Type of trial
Interventional (ICTRP)

Trial design
Zuteilung: Randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuweisung. Primärer Zweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offenes Label). (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
--KOHORTEN 1, 2 UND 3 GESCHLOSSEN---

EINSCHLUSSKRITERIEN:

KOHOORTE 1A UND 1B:

- Neue Diagnose eines DMG mit Bildgebung und/oder Pathologie, die mit einem DMG übereinstimmt, einschließlich
Rückenmarkstumoren. In Kohorte 1B ist eine vorherige Tumorgewebebestätigung eines DMG
zwingend erforderlich, und die Pathologie muss mit einem DMG übereinstimmen, einschließlich diffusen Mittellinien-
gliomen, Histon 3 Lysin 27 - mutant (H3K27M) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) Grad
III und IV H3 wildtyp Gliome.

- Muss innerhalb von 6 Wochen nach der Diagnose sein, um mit der Standardbehandlung der Strahlentherapie zu beginnen.

KOHOORTE 2A UND 2B:

- Diagnose eines DMG mit Bildgebung und/oder Pathologie, die mit einem DMG übereinstimmt, einschließlich
Rückenmarkstumoren, die eine vollständige Standardbehandlung mit Strahlentherapie erhalten haben. In Kohorte
2B ist eine vorherige Tumorgewebebestätigung eines DMG zwingend erforderlich, und die Pathologie muss mit einem DMG
übereinstimmen, einschließlich diffusen Mittellinien-Gliomen H3K27M mutant WHO Grad III
und IV H3 wildtyp Gliome.

- Teilnehmer müssen innerhalb von 4-14 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie sein. Die Strahlung sollte
innerhalb von 6 Wochen nach der Diagnose begonnen haben.

KOHOORTE 3A UND 3B:

- Diagnose eines rezidivierenden DMG mit Bildgebung und/oder Pathologie, die mit einem DMG übereinstimmt,
einschließlich Rückenmarkstumoren, die eine vollständige Standardbehandlung mit Strahlentherapie erhalten haben.
In Kohorte 3B ist eine vorherige Tumorgewebebestätigung eines DMG zwingend erforderlich, und die Pathologie
muss mit einem DMG übereinstimmen, einschließlich diffusen Mittellinien-Gliomen H3K27M mutant WHO
Grad III und IV H3 wildtyp Gliome.

- Teilnehmer müssen Anzeichen einer Progression haben und keine Behandlung für diese Progression erhalten haben
und dürfen zuvor keine Re-Bestrahlung erhalten haben.

KOHOORTE 4A UND 4B:

- Diagnose eines DMG mit Bildgebung und/oder Pathologie, die mit einem DMG übereinstimmt, einschließlich
Rückenmarkstumoren. In Kohorte 4B^1 ist eine vorherige Tumorgewebebestätigung eines DMG
zwingend erforderlich, und die Pathologie muss mit einem DMG diffuses Mittellinien-Gliom
H3K27-verändert übereinstimmen.

- Derzeit nicht für andere klinische Studien, die die Verabreichung von
ONC201 einschließen, berechtigt.

Kohorte 4A^1 und 4B^1 (Teilnehmer mit neu diagnostiziertem DMG vor der Strahlung): Muss sein
in der Lage sein, innerhalb von 6 Wochen nach der Diagnose mit der Standardbehandlung der Strahlentherapie zu beginnen.

Kohorte 4A^2 und 4B^2 (Teilnehmer mit neu diagnostiziertem DMG, die die
Strahlung abgeschlossen haben): Teilnehmer müssen innerhalb von 4-14 Wochen nach Abschluss der Strahlung sein und dürfen
keine zusätzliche Therapie über den Abschluss der Strahlentherapie hinaus erhalten haben. Die Strahlung sollte
innerhalb von 6 Wochen nach der Diagnose begonnen haben.

Kohorte 4A^3 und 4B^3 (Teilnehmer mit DMG bei Progression): Teilnehmer müssen Anzeichen einer
Progression haben und dürfen keine Behandlung für diese Progression erhalten haben und dürfen
keine vorherige Re-Bestrahlung erhalten haben.

KOHOORTE 5

- Diagnose eines DMG mit Bildgebung und/oder Pathologie, die mit einem DMG übereinstimmt, einschließlich
Rückenmarkstumoren. In Kohorte 5^1 ist eine vorherige Tumorgewebebestätigung eines DMG
zwingend erforderlich, und die Pathologie muss mit einem DMG diffuses Mittellinien-Gliom
H3K27-verändert übereinstimmen.

- Derzeit nicht für andere klinische Studien, die die Verabreichung von
ONC201 einschließen, berechtigt.

- Multifokale und leptomeningeale Erkrankungen sind für Kohorte 5 berechtigt.

- Der Tumor des Teilnehmers muss eine der folgenden molekularen Veränderungen aufweisen,
die als anvisierbar durch ein zugelassenes Mittel gelten:

- BRAFV600E

- PDGFRA (DNA-Punktmutation oder Amplifikation mit >=5 Kopien)

- FGFR1 (DNA-Punktmutation, Genfusionen oder Amplifikation mit >=5 Kopien)

- NF1

Kohorte 5^1 (Teilnehmer vor der Strahlung): Muss in der Lage sein, innerhalb von 6 Wochen nach der Diagnose mit der Standardbehandlung der Strahlentherapie zu beginnen.

Kohorte 5^2 (Teilnehmer nach der Strahlung): Teilnehmer müssen innerhalb von 4-14 Wochen nach
Abschluss der Strahlung sein und dürfen keine zusätzliche Therapie über den Abschluss der
Strahlentherapie hinaus erhalten haben. Die Strahlung sollte innerhalb von 6 Wochen nach der Diagnose begonnen haben.

Kohorte 5^3 (Teilnehmer mit Progression): Teilnehmer müssen Anzeichen einer
Progression haben und dürfen keine Behandlung für diese Progression erhalten haben und dürfen
keine vorherige Re-Bestrahlung erhalten haben.

Alle Kohorten (außer Kohorte 6):

- Alter 2 bis 39 Jahre

- Teilnehmer müssen sich von allen akuten Nebenwirkungen der vorherigen Therapie erholt haben und über
den Zeitraum hinaus sein, in dem fortlaufende akute Toxizitäten zu erwarten sind. Eine beliebige Anzahl von vorherigen
Therapien ist erlaubt.

- Vorherige ONC201-Exposition ist erlaubt, außer bei Teilnehmern, die an
Chimerix-Studien teilgenommen haben, die ONC201 im vorderen Setting untersucht haben. Teilnehmer, die
an Studien teilgenommen haben, die ONC201 im vorderen Setting untersucht haben, sind zu keinem Zeitpunkt
berechtigt, es sei denn, die Teilnehmer erhielten ONC201 im Rahmen von
PNOC022 oder anderen erweiterten Zugangsprogrammen wie deutschen Quellen von ONC201.

- Das Körpergewicht des Teilnehmers muss über dem Minimum liegen, das erforderlich ist, damit der Teilnehmer
ONC201 erhalten kann (mindestens 10 Kilogramm (kg))

- Vom voraussichtlichen Beginn der geplanten Studienbehandlung müssen die folgenden Zeiträume
vergangen sein: Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines biologischen Mittels oder über
den Zeitraum hinaus, in dem unerwünschte Ereignisse für ein biologisches Mittel bekannt sind, 5
Halbwertszeiten von einem experimentellen Mittel, 4 Wochen von einer zytotoxischen Therapie (außer 23
Tagen für Temozolomid und 6 Wochen von Nitrosoureas), 6 Wochen von Antikörpern (21
Tage für Bevacizumab, wenn es für tumorgerichtete Therapie verwendet wird, Hinweise zur Verwendung bei
Pseudo-Progression sind unten), oder 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist)
von anderen antitumoralen Therapien.

o Die Verwendung von Bevacizumab zur Kontrolle von strahlentherapieinduzierten Ödemen ist erlaubt (wenn
es für tumorgerichtete Therapie verwendet wird, siehe erforderlicher Zeitraum oben).

- Dosisbeschränkungen sind wie folgt:

- * Bevacizumab (oder Äquivalent) für maximal 5 Dosen, Dosis gemäß
institutionellem Standard. Es gibt keinen erforderlichen Washout-Zeitraum.

- Vorherige Verwendung von Temozolomid während der Strahlung in maximal der Standarddosierung für Kinder
(definiert als 90 mg/m2 /Dosis kontinuierlich während der Strahlentherapie für 42 Tage)
oder Dexamethason ist erlaubt. Jedes andere Mittel, das während der Strahlentherapie verabreicht wird, muss
vor Beginn des Mittels mit den Studienleitern besprochen werden.

- Kortikosteroide: Teilnehmer, die Dexamethason erhalten, müssen sich mindestens 3 Tage vor der Baseline-Magnetresonanztomographie
(MRT)-Untersuchung auf einer stabilen oder abnehmenden Dosis befinden.

- Der Teilnehmer muss eine angemessene Organfunktion aufweisen, die definiert ist als:

- Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 750/mm^3 (1,0 g/l) UND

- Thrombozytenzahl >= 75.000/mm^3 (100x10^9/l) (transfusionsunabhängig, definiert als
keine Thrombozytentransfusionen innerhalb von mindestens 7 Tagen vor der Einschreibung).

- Kreatinin-Clearance oder radioisotopische glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 70
mL/min/1,73 m^2 ODER

- Ein Serumkreatinin innerhalb der normalen Grenzen für das Alter

- Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) =< 1,5 x obere Grenze des Normalen
(ULN) für das Alter UND

- Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase (ALT)) =<
3 x ULN UND

- Serumalbumin >= 2 g/Dl

- Keine Anzeichen von Atemnot in Ruhe, keine Belastungsintoleranz aufgrund von pulmonaler
Insuffizienz und eine Puls-Oximetrie von > 92% bei Raumluft.

- Durchfall < Grad 2 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
Version (v) 5.0

- Keine Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz oder familiärer Vorgeschichte von langem QT-Syndrom.

- Ein EKG muss durchgeführt werden, um das korrigierte QT-Intervall (QTc) zu überprüfen. Wenn ein a... (ICTRP)

not available

Primary and secondary end points
Progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten (PFS6) - Nur Kohorten 1A, 1B; Fortschrittsfreies Überleben nach 6 Monaten (PFS6) - Nur Kohorten 2A, 2B; Gesamtüberleben nach 7 Monaten (OS7) - Nur Kohorte 3A & 3B; Anteil der Teilnehmer, die dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) berichten (Kohorte 4); Anzahl der Teilnehmer, die eine Dosisanpassung während des ersten Zyklus der Erhaltung benötigen (Kohorte 5); Maximale tolerierte Anzahl intratumoraler Infusionen von DNX-2401, mit maximal 6, bei Teilnehmern mit thalamischen oder pontinen DMG, die die Strahlentherapie abgeschlossen haben (Kohorte 6) (ICTRP)

not available

Registration date
not available

Incorporation of the first participant
not available

Secondary sponsors
The Chad-Tough Defeat DIPG Foundation;Mithil Prasad Foundation;Storm the Heavens Fund;National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS);Jazz Pharmaceuticals;Neeve Kolte and Brave Ronil Foundation;Will Meeker Foundation;CV Biomanufacturing;Tough2gether Foundation (ICTRP)

Additional contacts
Sabine Mueller, MD, PhD;Kelly Hitchner, PNOC022@ucsf.edu, (415) 502-1600, University of California, San Francisco, (ICTRP)

Secondary trial IDs
NCI-2021-08386, 1R01NS124607-01, 200821 (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05009992 (ICTRP)