Gentherapie-Studie für Patienten mit Retinitis Pigmentosa (fortschreitende Verminderung der Sehkraft) aufgrund eines Gendefekts auf Chromosom X.

Summary description of the study

Dies ist eine randomisierte, kontrollierte, multizentrische, interventionelle klinische Studie zur beidseitigen subretinalen Behandlung mit AAV5-hRKp.RPGR-Gentherapie bei Personen mit RPGR-XLRP. Die Teilnehmer werden männlich und weiblich, im Alter von 3 Jahren und älter sein, alle Auswahlkriterien erfüllen und an einer bestätigten genetischen Variante von RPGR leiden. Die AAV5-hRKp.RPGR-Gentherapie wird mittels einer standardisierten chirurgischen Maßnahme durch subretinale Injektion verabreicht; allen Teilnehmern wird eine beidseitige Behandlung angeboten, wobei das zweite Auge 7 bis 21 Tage nach der ersten behandelt wird. Die klinische Studie wird in 3 Phasen durchgeführt: 1) Optionales Pre-Screening, Screening und Ausgangsphase 2) Kernphase: • Unmittelbare Behandlungsgruppe • Verzögerte Behandlungsgruppe 3) Langfristige Nachbeobachtung Etwa 90 geeignete erwachsene Teilnehmer (ab 18 Jahren) und bis zu 6 Kinder (unter 18 Jahren) werden in die Studie aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1 der sofortigen beidseitigen Behandlung mit der RPGR2e11-Dosis (bis zu 800 µl in jedes Auge), der sofortigen beidseitigen Behandlung mit der RPGR4e11-Dosis (bis zu 800 µl in jedes Auge) oder der verzögerten beidseitigen Behandlung (in Studie MGT-RPGR-022), die etwa 1 Jahr nach Abschluss der Ausgangsuntersuchungen verabreicht wird, zugewiesen. Teilnehmer, die zufällig der verzögerten Behandlung zugewiesen wurden, werden in Woche 52 für ihre anschließende Behandlung in Studie MGT-RPGR-022 im Verhältnis 1:1 erneut nach dem Zufallsprinzip der Behandlung mit der RPGR2e11-Dosis oder der RPGR4e11-Dosis zugewiesen. Die Zahl der weiblichen Teilnehmer ist auf 3 begrenzt; die Zahl der Kinder ist auf mindestens 5 und höchstens 6 Personen beschränkt. Alle Teilnehmer erhalten eine beidseitige Behandlung mittels einer chirurgischen Verabreichung an beide Augen, wobei die beiden Maßnahmen 7 bis 21 Tage auseinanderliegen.

(BASEC)

Intervention under investigation

Die AAV5-hRKp.RPGR-Gentherapie wird von einem Netzhautchirurgen, der für die Verabreichung des Prüfpräparats ausgebildet und qualifiziert ist, im Operationssaal in den subretinalen Bereich des behandelten Auges injiziert. Die Verabreichung der Vektorflüssigkeit in den subretinalen Bereich erfolgt im Rahmen eines chirurgischen Standardeingriffs der Vitrektomie. Dabei handelt es sich um eine 3-Port-Pars-Plana-Vitrektomie, gefolgt von einer Injektion mit Vektorflüssigkeit mittels einer feinen Kanüle durch eine Retinotomie in den subretinalen Bereich, was zu einer vorübergehenden Netzhautablösung führt. Es können eine oder mehrere Retinomie(n) durchgeführt werden. Eine vorab erzeugte Blase (z. B. mit einer ausgeglichenen Salzlösung) ist nicht zulässig.

Geeignete Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip der sofortigen beidseitigen Behandlung mit der RPGR2e11-Dosis (bis zu 800 µl in jedes Auge), der sofortigen beidseitigen Behandlung mit der RPGR4e11-Dosis (bis zu 800 µl in jedes Auge) oder der verzögerten beidseitigen Behandlung (in Studie MGT-RPGR-022), die etwa 1 Jahr nach Abschluss aller Ausgangsuntersuchungen verabreicht wird, zugewiesen. Das Gesamtvolumen der Injektion darf 0,8 ml nicht überschreiten. Frühere klinische Studien zur Gentherapie haben gezeigt, dass die subretinale Vektorflüssigkeitsblase sich erst im Verlauf der nachfolgenden etwa 24 bis 48 Stunden spontan auflöst, da die Flüssigkeit durch das der Netzhaut zugrundeliegende Pigmentepithel resorbiert wird.

Alle Teilnehmer erhalten eine beidseitige Behandlung mittels einer chirurgischen Verabreichung an beide Augen, wobei die beiden Maßnahmen 7 bis 21 Tage auseinanderliegen. Das erste behandelte Auge ist das in Hinblick auf Sehschärfe schlechtere Auge, wobei das zweite Auge eine identische Behandlung erhält. Ist die Sehschärfe auf beiden Augen identisch, wird die statische Perimetrie MRS (Mittlere Empfindlichkeit der Netzhaut) zur Bestimmung des schlechter sehenden Auges verwendet. Wenn sowohl die Sehschärfe als auch die MRS bei beiden Augen gleich sind, wird das rechte Auge zuerst behandelt.Im Falle eines signifikanten unerwünschten Ereignisses im ersten Auge oder eines anderen zwischenzeitlichen Problems, das bis zum Tag 21 nach der ersten Operation andauert, wird der Prüfarzt den Medical Monitor des Sponsors über die Risiken, den Nutzen und das Timing der Behandlung für das zweite Auge konsultieren.

Die ersten 3 Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip der sofortigen Therapie zugewiesen werden, werden unabhängig von der Dosiszuweisung überwacht, um die Sicherheit der zweiten Augenbehandlung beurteilen zu können. Diese ersten 3 Teilnehmer werden Männer ab 18 Jahren sein. Diese Teilnehmer werden bis zum Studientermin in Woche 10 überwacht und die Sicherheit wird zunächst mit dem IDMC (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) überprüft, bevor weitere Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip zugewiesen werden.

Um das Auftreten und den Schweregrad einer Immunreaktion auf das Prüfpräparat zu minimieren, werden alle Teilnehmer einer bestimmten lokalen und systemischen Immunsuppression unterzogen, welche vor der Operation eingeleitet und nach Abschluss der Operation fortgesetzt wird.

(BASEC)

Disease under investigation

Patienten mit X-chromosomaler Retinitis pigmentosa (XLRP)

(BASEC)

Sponsor

Janssen-Cilag A/G Address: Gubelstrasse 34 6300 Sug Switzerland

(BASEC)

Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies, only the lead committee)

Ethics Committee northwest/central Switzerland EKNZ

(BASEC)

Date of authorisation

23.03.2022

(BASEC)

Results of the trial