Eine klinische Studie zum Vergleich verschiedener Tominersen-Dosierungen mit einem Placebo bei Menschen mit Prodromal- (sehr frühe subtile Anzeichen) und frühmanifester Huntington-Krankheit. EINE RANDOMISIERTE, DOPPELBLINDE, PLACEBOKONTROLLIERTE DOSISFINDUNGSSTUDIE DER PHASE II ZUR BEURTEILUNG DER SICHERHEIT, BIOMARKER UND WIRKSAMKEIT VON TOMINERSEN BEI PERSONEN MIT PRODROMALER UND FRÜH MANIFESTIERENDER HUNTINGTON-KRANKHEIT
Summary description of the study
Zweck dieser Studie ist es, bei den teilnehmenden Huntington-Patienten die positiven und/oder negativen Wirkungen von Tominersen (RO7234292) mit denen von Placebo (einer Substanz, die wie Tominersen aussieht, aber keinen Wirkstoff enthält) zu vergleichen. Es handelt sich um eine weltweit durchgeführte, randomisierte, multizentrische, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie. Dies bedeutet, dass die teilnehmenden Patienten per Randomisierung (einem Zufallsprinzip) in drei Behandlungsgruppen aufgeteilt werden. Doppelblind bedeutet, dass weder der Patient noch der verantwortliche Prüfarzt wissen, welche Behandlung der Patient bekommt. In dieser Studie erhält der Patient entweder 60 mg Tominersen bei jedem Dosierungsbesuch, 100 mg Tominersen bei jedem Dosierungsbesuch oder Placebo bei jedem Dosierungsbesuch. Die Behandlung wird alle 16 Wochen als Injektion in den Rückenmarkskanal verabreicht und dauert mindestens 16 Monate. Während der Studie sind jeweils vor der Gabe des Studienmedikaments routinemässige allgemeinmedizinische und neurologische Untersuchungen geplant, bei denen der Gesundheitszustand beurteilt wird. Bei bestimmten Terminen wird auch eine Bildgebungsuntersuchung (Magnetresonanztomografie) des Gehirns durchgeführt, um die Gehirnstruktur und -funktion zu untersuchen. Darüber hinaus beantwortet der Patient im Studienzentrum bei jedem Termin Fragebögen zu seiner Krankheit, seiner Beweglichkeit, seinem Verhalten und seinen körperlichen und geistigen Fähigkeiten. Ab April 2023 werden weltweit bis zu 360 Patienten an der Studie teilnehmen.
(BASEC)
Intervention under investigation
Das Medikament, das in dieser Studie untersucht wird, heisst Tominersen. Tominersen ist ein Prüfmedikament, das die Herstellung des HTT-Proteins hemmt. Fehlerhafte HTT-Proteine sind die Ursache für die Huntington Krankheit. In einer ersten klinischen Studie hat Tominersen nachweislich die Menge dieses schädlichen Proteins gesenkt, indem es seine Herstellung hemmte. Man hofft, dass durch die Senkung der mHTT-Menge das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt oder ganz gestoppt werden kann. Prüfmedikament bedeutet, dass Tominersen von den Gesundheitsbehörden bisher nicht für die Behandlung der Huntington Krankheit oder anderen Krankheiten zugelassen ist.
Jede Dosis Tominersen (100 mg oder 60 mg) bzw. Placebo wird als einzelne Injektion in den Rückenmarkskanal im unteren Rückenbereich verabreicht. Das Prüfpräparat gelangt dabei in die Flüssigkeit, die das Rückenmark und das Gehirn umgibt (den sogenannten Liquor). Die Teilnehmer müssen alle 16 Wochen zum Dosierungsbesuch ins Studienzentrum kommen, damit das Studienpersonal die Verabreichung überwachen und bei medizinischen Notfällen reagieren kann. Jeder Studientermin kann bis zu einem Tag dauern. Insgesamt dauert die Studienteilnahme etwa 16 bis 24 Monate (doppelblinde Studienphase). Im Anschluss an die doppelblinde Studienphase besteht die Möglichkeit für die Studienteilnehmer an der offenen Verlängerungsstudie teilzunehmen.
(BASEC)
Disease under investigation
Diese klinische Studie ist für Patienten, die an der Huntington Krankheit leiden. Die Huntington Krankheit ist eine Erkrankung, die durch ein mutiertes (fehlerhaftes) Huntingtin-Protein (mHTT) hervorgerufen wird und bei der es zum Absterben von Nervenzellen im Gehirn kommt. Man erhofft sich durch eine Therapie, die bewirkt, dass weniger von diesem fehlerhaften mHTT-Protein im Körper hergestellt wird, die Ursache der Huntington Krankheit zu behandeln. Die bisher zugelassenen Therapien haben zum Ziel, die Schwere der Symptome zu lindern, die Fähigkeiten des Patienten bestmöglich zu erhalten und seine Lebensqualität zu erhöhen. Behandlungsmöglichkeiten, die das erkennbare Fortschreiten der Huntington Krankheit verzögern oder ganz aufhalten, gibt es bisher nicht. Es besteht also Bedarf an Therapien, die bei der zugrunde liegenden Ursache der Huntington Krankheit ansetzen.
(BASEC)
- Alter: 25 bis 50 Jahre (jeweils einschliesslich) zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung - Diagnose einer Huntington-Erkrankung definiert als Grad der diagnostischen Sicherheit (DCL-Score) von 2-3, IS-Score (Independence Scale; Grad der Selbstständigkeit) = 100 (Patienten mit prodromaler Huntington-Krankheit) oder Patienten mit früh manifester (erkennbarer) Huntington-Krankheit definiert als Grad der diagnostischen Sicherheit (DCL-Score) von 4, IS-Score (Independence Scale; Grad der Selbstständigkeit) 70 - Genetisch gesicherte Erkrankung laut direktem DNA-Test (CAP-Score von 400-500) - Fähigkeit, die Wörter „rot“, „blau“ und „grün“ in der jeweiligen Muttersprache zu lesen (BASEC)
Exclusion criteria
- Vorgeschichte von versuchtem Selbstmord oder aktiven Selbstmordgedanken (d. h. einschliesslich Planung der Ausführung) mit dadurch bedingtem Krankenhausaufenthalt und/oder Änderung der Betreuungs-/Versorgungsintensität in den letzten 12 Monaten vor dem Screening (der Voruntersuchung zur Studienaufnahme) - Aktuell aktive Psychose, Verwirrtheit oder Gewalttätigkeit - Aktuelle oder frühere Behandlung mit einem Antisense-Oligonukleotid (kurze, künstlich hergestellte DNA-Abschnitte, die verhindern, dass die Boten-RNA Zellen anweist, Proteine herzustellen) - Dem Prüfarzt bekannte Vorgeschichte oder aktuelles Vorliegen klinisch bedeutsamen Unregelmässigkeiten im EKG (nach Einschätzung des Prüfarztes) oder Anzeichen eines Herzinfarkts in der Vergangenheit - Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, im Studienzeitraum oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger zu werden (BASEC)
Trial sites
Basel, Bern
(BASEC)
Sponsor
F. Hoffmann-La Roche Ltd.
(BASEC)
Contact
Contact Person Switzerland
Silvia Caviezel-Koster
+41 61 715 43 53
switzerland.clinical-research@clutterroche.comRoche Pharma (Schweiz) AG
(BASEC)
General Information
Hoffmann-La Roche
(ICTRP)
Scientific Information
888-662-6728 (U.S. Only)
switzerland.clinical-research@clutterroche.com(ICTRP)
Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies, only the lead committee)
Ethics Committee Bern
(BASEC)
Date of authorisation
01.05.2023
(BASEC)
ICTRP Trial ID
NCT05686551 (ICTRP)
Official title (approved by ethics committee)
A PHASE II, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, DOSE-FINDING STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, BIOMARKERS, AND EFFICACY OF TOMINERSEN IN INDIVIDUALS WITH PRODROMAL AND EARLY MANIFEST HUNTINGTON’S DISEASE (BASEC)
Academic title
Eine Phase-II-Studie, randomisiert, doppelblind, placebo-kontrolliert, dosisfindend zur Bewertung der Sicherheit, Biomarker und Wirksamkeit von Tominersen bei Personen mit prodromaler und frühmanifesten Huntington-Krankheit (ICTRP)
Public title
GENERATION HD2. Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Biomarker und Wirksamkeit von Tominersen im Vergleich zu Placebo bei Teilnehmern mit prodromaler und frühmanifesten Huntington-Krankheit (ICTRP)
Disease under investigation
Huntington-Krankheit (ICTRP)
Intervention under investigation
Medikament: Tominersen 60 mgMedikament: PlaceboMedikament: Tominersen 100 mg (ICTRP)
Type of trial
Interventional (ICTRP)
Trial design
Zuteilung: Randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuweisung. Primäres Ziel: Behandlung. Maskierung: Vierfach (Teilnehmer, Pflegekraft, Prüfer, Ergebnisbewerter). (ICTRP)
Inclusion/Exclusion criteria
Einschlusskriterien
- Trägerstatus einer HD-Genexpansionsmutation mit einem Cytosin-Adenin-Guanin-Alterprodukt
(CAP)-Wert von 400-500 einschließlich
Entweder:
- Prodromale HD (definiert als diagnostisches Vertrauensniveau (DCL) 2 bis 3, Unabhängigkeits
Skala (IS) ?70 und TFC ?8) oder
- Frühmanifest HD (definiert als DCL 4, IS ?70 und TFC ?8)
- Körpergewicht > 40 Kilogramm (kg) und ein Body-Mass-Index (BMI) im Bereich
von 18-32 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m2)
- Studienbegleiter
Ausschlusskriterien
- Aktuelle oder frühere Verwendung eines Antisense-Oligonukleotids (ASO) (einschließlich kleiner
interferierender ribonukleinsäure [RNA]) oder einer Therapie zur Senkung des Huntingtin-Gens/Proteins (HTT)
(einschließlich Tominersen)
- Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulantien innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening oder
voraussichtliche Verwendung während der Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Aspirin (es sei denn =
81 Milligramm pro Tag [mg/Tag]), Clopidogrel, Dipyridamol, Warfarin, Dabigatran,
Rivaroxaban, Apixaban und Heparin
- Vorgeschichte von Gentherapie, Zelltransplantation oder Gehirnoperation
- Hydrocephalus
- Schwangerschaft oder Stillzeit oder die Absicht, während der Studie schwanger zu werden oder
innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
- Vorgeschichte eines Suizidversuchs oder suizidaler Gedanken mit Plan (d.h. aktive suizidale
Gedanken), die einen Krankenhausbesuch und/oder eine Änderung des Pflegelevels innerhalb von 12
Monaten vor dem Screening erforderten (ICTRP)
not available
Primary and secondary end points
Inzidenz und Schweregrad von unerwünschten Ereignissen (AE), wobei die Schwere gemäß der AE-Schweregradbewertungsskala bestimmt wird;Änderung gegenüber dem Ausgangswert in klinischen Laborergebnissen - Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) weiße Blutkörperchen (WBC);Änderung gegenüber dem Ausgangswert in klinischen Laborergebnissen CSF-Protein;Änderung gegenüber dem Ausgangswert in der strukturellen Magnetresonanztomographie (MRT), die neue Abnormalitäten einschließlich radiografischer Merkmale, die mit Hydrocephalus und anderen relevanten MRT-Sicherheitsbefunden übereinstimmen, bewertet;Prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert in geometrischen Mitteln der CSF-mutierten Huntingtin (mHTT)-Proteinwerte im Monat 9;Änderung gegenüber dem Ausgangswert in den Composite Unified Huntington's Disease Rating Scale (cUHDRS)-Scores (nicht-US-Standorte) nach 16 Monaten;Änderung gegenüber dem Ausgangswert in den Gesamtfunktionalen Kapazitätswerten (TFC) (US-Standorte) nach 16 Monaten (ICTRP)
Änderung gegenüber dem Ausgangswert in den Montreal Cognitive Assessment (MoCA)-Scores;Prozentsatz der Teilnehmer mit suizidalen Gedanken oder Verhalten (I/B), wie sie durch die Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) bei jedem Besuch bewertet werden, einschließlich detaillierter Betrachtung individueller Fälle, die während der Studiendurchführung als schwerwiegende I/B identifiziert wurden;Änderung gegenüber dem Ausgangswert nach 16 Monaten für die Bewertungen der TFC (nicht-US-Standorte)-Scores;Änderung gegenüber dem Ausgangswert nach 16 Monaten für die Bewertungen der cUHDRS (US-Standorte)-Scores;Änderung gegenüber dem Ausgangswert nach 16 Monaten für die Bewertungen der Symbol Digit Modalities Test (SDMT)-Scores;Änderung gegenüber dem Ausgangswert nach 16 Monaten für die Bewertungen des Stroop-Wortlesens (SWR)-Scores;Änderung gegenüber dem Ausgangswert nach 16 Monaten für die Bewertung des Gesamtmotorwerts (TMS);Änderung gegenüber dem Ausgangswert in den CSF-Neurofilament-Leichtketten (NfL)-Werten nach 16 Monaten;Inzidenz von Anti-Arzneimittel-Antikörpern (ADAs) zu bestimmten Zeitpunkten im Verhältnis zur Prävalenz von ADAs zu Beginn;Titer werden bestimmt, wenn ADAs identifiziert werden. (ICTRP)
Registration date
16.12.2022 (ICTRP)
Incorporation of the first participant
not available
Secondary sponsors
not available
Additional contacts
Reference Study ID Number: BN42489. https://forpatients.roche.com/, global-roche-genentech-trials@gene.com, 888-662-6728 (U.S. Only) (ICTRP)
Secondary trial IDs
Other, 2022-001991-32, 2023-503928-10-00, BN42489 (ICTRP)
Results-Individual Participant Data (IPD)
not available
Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05686551 (ICTRP)
Results of the trial
Results summary
not available
Link to the results in the primary register
not available