LBL 2018, internationales kooperatives Therapieprotokoll für Kinder und Jugendliche mit lymphoblastischem Lymphom
Summary description of the study
LBL 2018 ist eine internationale Therapieoptimierungsstudie, die von der NHL-BFM Studiengruppe in Zusammenarbeit mit anderen Ländern in und ausserhalb Europas durchgeführt wird. Das Konzept der Studie LBL 2018 wurde auf Grundlage der Ergebnisse früherer Studien und des aktuellen internationalen Wissensstands entwickelt. Diese Studie umfasst auch einen Teil, der darauf abzielt, neue wissenschaftliche Fragestellungen zu beantworten. Die aktuelle Standardbehandlung des LBL, bestehend aus einer Kombination verschiedener Chemotherapeutika, wurde in den letzten beiden Jahrzehnten weitgehend unverändert eingesetzt. Hierbei müssen relevant hohe Raten akuter Nebenwirkungen, aber auch Langzeitfolgen der Therapie in Kauf genommen werden. Nach wie vor problematisch sind darüber hinaus die ungünstigen Überlebensraten von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und die auch heute noch katastrophale Prognose für die meisten Patienten mit einem Rezidiv (Wiederauftreten der Erkrankung). Hauptziele der Therapieoptimierungsstudie LBL 2018 sind daher die Verbesserung der Heilungsraten und die Verhinderung eines Rezidivs, insbesondere im Bereich des Gehirns und des Rückenmarks (Zentralnervensystem, ZNS).
(BASEC)
Intervention under investigation
Ein Grundprinzip von Therapieoptimierungsstudien besteht darin, die Auswirkungen neuer oder modifizierter Therapien auf Heilungschancen und Nebenwirkungen im Vergleich zur etablierten Standardbehandlung in früheren Studien zu untersuchen. Um zu beurteilen, ob die veränderte Behandlung einen Vorteil gegenüber der Standardbehandlung bietet, wird eine Randomisierung durchgeführt, das heisst, die Patienten werden den Behandlungsgruppen nach dem Zufallsprinzip zugeteilt. Die Studie LBL 2018 sieht zwei Randomisierungen vor:
R1: Diese Randomisierung betrifft alle Patienten. Wissenschaftliche Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Gabe des Cortison-Präparats Dexamethason anstelle von Prednison (ein anderes Cortison-Präparat) zu Beginn der Behandlung die Wahrscheinlichkeit eines LBL-Rezidivs mit ZNS-Beteiligung reduzieren kann. Allerdings konnte bei der Gabe von Dexamethason in Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer ein höheres Risiko von Nebenwirkungen beobachtet werden. Im Rahmen der Studie LBL 2018 wird anhand eines randomisierten Vergleichs untersucht, ob die Gabe von Dexamethason über einen kurzen Zeitraum (um das Risiko von Nebenwirkungen so weit wie möglich einzuschränken) das Auftreten von Rezidiven im ZNS im Vergleich zur Standardbehandlung mit Prednison verringern kann.
R2: Für Patienten der Hochrisikogruppe wird darüber hinaus untersucht, ob ein zweiter, intensivierter Behandlungsteil (nach Protokoll Ia) die Heilungsraten im Vergleich zur Standardbehandlung verbessert. Die intensive Behandlung für die Versuchsgruppe umfasst als neue Komponente über zwei Zyklen die Gabe hochdosierter Chemotherapeutika, die in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit einer verwandten Erkrankung (akute lymphoblastische Leukämie mit hohem Risiko, auch Hochrisiko-ALL genannt) bereits etabliert sind. Gleichzeitig ist durch die Intensivierung der Behandlung mit einer Zunahme der Nebenwirkungen zu rechnen.
(BASEC)
Disease under investigation
Neu diagnostiziertes lymphoblastisches Lymphom (LBL) bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
(BASEC)
• Alter < 18 Jahre zum Zeitpunkt der Diagnose • Einschluss des Patienten / der Patientin in eines der an der Studie teilnehmenden Zentren • Schriftliche Einwilligung des Patienten / der Patientin (> 14 Jahre) und der Eltern zur Studienteilnahme sowie zur Datenweitergabe und -verarbeitung (BASEC)
Exclusion criteria
• LBL als sekundäre Krebserkrankung • Steroid-Vorbehandlung ≥ 1 mg/kg/Tag während mehr als zwei Wochen im Monat vor der Diagnose • Beginn der Behandlung nach einem anderen Protokoll oder Vorbehandlung mit Zytostatika (BASEC)
Trial sites
Aarau, Basel, Bellinzona, Bern, Geneva, Lausanne, Luzern, St. Gallen, Zurich
(BASEC)
Sponsor
Universitätsklinikum Münster Deutschland Schweizerische Pädiatrische Onkologie Gruppe (SPOG)
(BASEC)
Contact
Contact Person Switzerland
Dr Francesco Ceppi
+41 21 314 34 89
francesco.ceppi@clutterchuv.chCentre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
(BASEC)
General Information
Universit?tsklinikum M?nster
00492518343405
birgit.burkhardt@ukmuenster.de(ICTRP)
Scientific Information
Universit?tsklinikum M?nster
00492518343405
birgit.burkhardt@ukmuenster.de(ICTRP)
Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies, only the lead committee)
Ethics Committee Vaud
(BASEC)
Date of authorisation
24.11.2021
(BASEC)
ICTRP Trial ID
EUCTR2017-001691-39 (ICTRP)
Official title (approved by ethics committee)
International cooperative treatment protocol for children and adolescents with lymphoblastic lymphoma (BASEC)
Academic title
LBL 2018 - Internationales kooperatives Behandlungsprotokoll für Kinder und Jugendliche mit lymphoblastischer Lymphom - LBL 2018 (ICTRP)
Public title
LBL 2018 - Internationales kooperatives Behandlungsprotokoll für Kinder und Jugendliche mit lymphoblastischer Lymphom (ICTRP)
Disease under investigation
Lymphoblastisches Lymphom
MedDRA-Version: 21.0Ebene: LLTKlassifikationscode 10065923Begriff: Lymphoblastisches LymphomSystemorgan-Klasse: 10029104 - Neoplasien gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen);Therapeutisches Gebiet: Krankheiten [C] - Blut- und Lymphkrankheiten [C15] (ICTRP)
Intervention under investigation
Produktname: Cyclophosphamid
Produktcode: [NA]
Pharmazeutische Form: Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: CICLOFOSFAMID
CAS-Nummer: 50-18-0
Aktueller Sponsor-Code: PR1
Weitere Bezeichnung: CYCLOPHOSPHAMID
Konzentrationseinheit: mg Milligramm(e)
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 200-
Produktname: Dexamethason
Produktcode: [NA]
Pharmazeutische Form: Injektionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: DESAMETASONE
CAS-Nummer: 50-02-2
Aktueller Sponsor-Code: PR2
Weitere Bezeichnung: DEXAMETHASONE
Konzentrationseinheit: mg/ml Milligramm(e)/Milliliter
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 4-
Produktname: Cytarabin
Produktcode: [NA]
Pharmazeutische Form: Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: CITARABINA
CAS-Nummer: 147-94-4
Aktueller Sponsor-Code: PR3
Weitere Bezeichnung: CYTARABINE
Konzentrationseinheit: mg/ml Milligramm(e)/Milliliter
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 100-
Produktname: Doxorubicin
Produktcode: [NA]
Pharmazeutische Form: Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: DOXORUBICINA CLORIDRATO
CAS-Nummer: 23214-92-8
Aktueller Sponsor-Code: Doxorubicina
Weitere Bezeichnung: DOXORUBICIN
Konzentrationseinheit: mg/ml Milligramm(e)/Milliliter
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 2-
Produktname: Daunorubicin
Produktcode: [NA]
Pharmazeutische Form: Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: DAUNORUBICINA
CAS-Nummer: 20830-81-3
Aktueller Sponsor-Code: DAUNORUBICIN
Weitere Bezeichnung: DAUNORUBICIN
Konzentrationseinheit: mg Milligramm(e)
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 20-
Produktname: Ifosfamid
Produktcode: [Na]
Pharmazeutische Form: Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: IFOSFAMIDE
CAS-Nummer: 3778-73-2
Aktueller Sp (ICTRP)
Type of trial
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)
Trial design
Kontrolliert: ja Randomisiert: ja Offen: ja Einfach blind: nein Doppelblind: nein Parallelgruppe: ja Crossover: nein Andere: nein Wenn kontrolliert, geben Sie den Vergleich an, Anderes Arzneimittel: ja Placebo: nein Andere: nein Anzahl der Behandlungsarme in der Studie: 8 (ICTRP)
Inclusion/Exclusion criteria
Geschlecht:
Weiblich: ja
Männlich: ja
Einschlusskriterien:
Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen, sind für die Studie (Einschlusskriterien) berechtigt:
?neu diagnostiziertes lymphoblastisches Lymphom
?Alter <18 Jahre bei Diagnose
?Patient in einem teilnehmenden Zentrum eingeschrieben
?schriftliche informierte Zustimmung des Patienten (>14 Jahre oder gemäß lokaler Gesetzgebung) und der Eltern zur Teilnahme an der Studie sowie zur Übertragung und Verarbeitung von Daten
?Bereitschaft der Patienten und des Prüfers/Pathologen, geeignete Schnitte/Blöcke für die Referenz (molekulare) Pathologie und internationale Pathologie-Panels und/oder frische oder frisch gefrorene Proben zur genetischen Risikogruppe-Stratifizierung bereitzustellen, sofern diese Proben nach den Standarddiagnoseverfahren verfügbar sind
Sind die Studienteilnehmer unter 18? ja
Anzahl der Probanden in dieser Altersgruppe:
F.1.2 Erwachsene (18-64 Jahre) nein
F.1.2.1 Anzahl der Probanden in dieser Altersgruppe
F.1.3 Ältere (>=65 Jahre) nein
F.1.3.1 Anzahl der Probanden in dieser Altersgruppe
(ICTRP)
Ausschlusskriterien:
Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen, sind nicht für die Studie (Ausschlusskriterien) berechtigt:
?lymphoblastisches Lymphom als sekundäre Malignität
?nicht-lymphombezogene relevante medizinische, psychiatrische oder soziale Bedingungen, die mit der Studienbehandlung unvereinbar sind, einschließlich unter anderem:
- vorherige Organtransplantation
- schwere Immunschwäche
- demyelinisierendes Charcot-Marie-Tooth-Syndrom
- schwere akute oder chronische Infektionen, wie HIV, VZV und
Tuberkulose
- Harnwegsinfektion, Zystitis, Harnabflussbehinderung, schwere
Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance weniger als 20 ml/min)
- schwere Leberinsuffizienz (Bilirubin >3-fach ULN, Transaminasen
>10-fach ULN)
- Myokardinsuffizienz, schwere Arrhythmien
- Geschwüre der Mundhöhle und bekannte aktive gastrointestinale Geschwür
Erkrankung
- bekannte Überempfindlichkeit gegenüber jeglichem IMP und gegenüber jeglichem Hilfsstoff
?Steroid-Vorbehandlung mit = 1 mg/kg/d für mehr als zwei Wochen im letzten Monat vor der Diagnose
?Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn des Protokollbehandlung
?Behandlung, die gemäß einem anderen Protokoll begonnen wurde oder Vorbehandlung mit zytostatischen Medikamenten
?Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, die mit dem Protokoll interferiert, außer NHL-BFM-Register 2012 und Studien mit anderen Endpunkten, die Aspekte der unterstützenden Behandlung betreffen, die parallel zu LBL 2018 durchgeführt werden können, ohne das Ergebnis dieser Studie zu beeinflussen (z. B. Studien zu Antiemetika, Antibiotika, Strategien zur psychosozialen Unterstützung)
?Nachweis von Schwangerschaft oder Stillzeit
?sexuell aktive Jugendliche, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode (Perlenindex < 1) bis 12 Monate nach Ende der zytostatischen Therapie anzuwenden
Primary and secondary end points
Hauptziel: Das primäre Ziel der ersten randomisierten Frage (R1), die für alle LBL-Patienten (pts) der Kernstudienkohorte offen ist, besteht darin, zu bewerten, ob die kumulative Inzidenz von Rückfällen im zentralen Nervensystem durch den Austausch von Prednison (60 mg/m?/d für 21 Tage plus eine 9-tägige Reduzierung) (Standardarm, SA) durch Dexamethason (10 mg/m?/d für 14 Tage ohne Reduzierung) (Experimenteller Arm, EA) in der Induktionsbehandlung verringert werden kann. Das primäre Ziel der zweiten randomisierten Frage (R2), die für Hochrisiko-Patienten der Kernstudienkohorte offen ist, besteht darin, zu testen, ob die Wahrscheinlichkeit des pEFS durch einen intensivierten Behandlungsarm (EA) im Vergleich zum Standardbehandlungsarm (SA) verbessert werden kann. Im EA erhalten die Patienten 2 zusätzliche Dosen PEG-Asparaginase während des Protokolls Ib* und ein intensiviertes Protokoll M, das aus einem Kurs für Hochrisiko (HR) ALL (HR-1?) besteht, gefolgt von einem Standard-Hochdosis-Methotrexat (MTX)-Kurs, gefolgt von einem weiteren intensiven Kurs für HR ALL (HR-2?) und einem zweiten Standard-Hochdosis-MTX-Kurs.;Sekundäres Ziel: Hier zielen wir darauf ab zu analysieren:
?das pEFS und die kumulative Inzidenz von Rückfällen/CNS-Rückfällen im Vergleich zur Studie EURO-LB 02
?Gesamtüberleben (pOS), definiert als Zeit von der Diagnose bis zum Tod aus irgendeinem Grund oder bis zum Datum des letzten Kontakts für lebende Patienten im Vergleich zur Studie EURO-LB 02
?behandlungsbedingte Sterblichkeit in den randomisierten Armen und im Vergleich zur Studie EURO-LB 02
?Profil von unerwünschten Ereignissen und schweren unerwünschten Ereignissen in spezifischen Protokollelementen oder randomisierten Armen und während der Nachbeobachtung im Vergleich zur Studie EURO-LB 02
?Machbarkeit und Ergebnisse der Risikogruppe-Stratifizierung
?Machbarkeit der Evaluierung von minimalen Restkrankheiten bei Kindern und Jugendlichen mit LBL
?Identifizierung prognostischer molekularer Marker für T-LBL, die in einem nachfolgenden Versuch zum Risikogruppe-Stratifizierungssystem hinzugefügt werden können (PTEN-Mutationen und -Deletionen, PIK3CA, PIK3R1, KRAS, NRAS, Chromosom 6q-Veränderungen, Status des TRG-Locus und weitere molekulare Marker, die im gezielten Panel von molekularen Markern für T-LBL identifiziert wurden).;Primäre Endpunkte: Primäre Endpunkte der Randomisierung 1:
Für die randomisierte Frage 1 ist die kumulative Inzidenz von Rückfällen mit Beteiligung des ZNS (CNS-Rückfall, pCICR) der primäre Endpunkt. Die Zeit bis zum Rückfall ist die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Rückfall oder dem Datum der letzten Nachuntersuchung. Andere Ereignisse werden als konkurrierende Ereignisse berücksichtigt.
CNS-Rückfall wird wie folgt definiert:
?=5/?l kernhaltige Zellen im Liquor und morphologisch eindeutige Hinweise auf Lymphoblasten
?histologisch nachgewiesenes LBL bei Fällen mit intrakranieller Masse ohne Hinweise auf Blasten im Liquor
Primäre Endpunkte der Randomisierung 2
Für die randomisierte Frage 2 ist die geschätzte Wahrscheinlichkeit des ereignisfreien Überlebens (pEFS) der primäre Endpunkt. Das pEFS ist die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Ereignis oder dem Datum der letzten Nachuntersuchung.
Die folgenden Vorkommen werden als Ereignis definiert:
?keine Reaktion
?Krankheitsprogression/Rückfall
?sekundäre Malignität
?Tod aus irgendeinem Grund;Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunkts: Zwischenanalyse:
- Erste Randomisierung: soll nach 3 Jahren durchgeführt werden
- Zweite Randomisierung: soll nach 3 und 5 Jahren durchgeführt werden
Abschlussanalyse:
- soll 3 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten durchgeführt werden (ICTRP)
Sekundäre Endpunkte: Die sekundären Endpunkte der Studie LBL 2018 sind die folgenden
?Überleben (pOS), definiert als Zeit von der Diagnose bis zum Tod aus irgendeinem Grund oder bis zum Datum des letzten Kontakts für lebende Patienten
?Häufigkeit von behandlungsbedingter Toxizität und Sterblichkeit insgesamt und in spezifischen Protokollelementen, randomisierten Armen und während der Nachuntersuchung
?Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen von Interesse und schweren unerwünschten Ereignissen insgesamt
?Quote evaluierbarer Patienten für die Risikogruppe-Stratifizierung
?kumulative Inzidenz von Rückfällen in Verbindung mit molekularen Markern des veröffentlichten genetischen Klassifikators bei T-LBL-Patienten und molekularen Markern, die im gezielten Panel von molekularen Markern für T-LBL identifiziert wurden.
?kumulative Inzidenz von Rückfällen in Verbindung mit Ergebnissen minimaler Restkrankheit.;Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunkts: Abschlussanalyse: soll 3 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten durchgeführt werden (ICTRP)
Registration date
21.01.2021 (ICTRP)
Incorporation of the first participant
20.01.2022 (ICTRP)
Secondary sponsors
not available
Additional contacts
NHL-BFM study center, birgit.burkhardt@ukmuenster.de, 00492518343405, Universit?tsklinikum M?nster (ICTRP)
Secondary trial IDs
UKM17_0023, 2017-001691-39-BE (ICTRP)
Results-Individual Participant Data (IPD)
not available
Further information on the trial
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2017-001691-39 (ICTRP)
Results of the trial
Results summary
not available
Link to the results in the primary register
not available