Studio multicentrico di fase 2 per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'uso di linfociti autologhi infiltranti il tumore (LN-144) per il trattamento di pazienti con melanoma metastatico

France, Germany, Hungary, Italy, Spain, Switzerland, United Kingdom, United States (ICTRP)

ICTRP Trial ID
EUCTR2017-000760-15 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
Étude de phase 2, multicentrique, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de lymphocytes autologues infiltrant la tumeur (LN-144) pour le traitement de patients atteints d’un mélanome métastatique (BASEC)

Academic title
Uno studio di fase 2, multicentrico per valutare l'efficacia e la sicurezza dei linfociti infiltranti tumorali autologhi (LN 144) per il trattamento di pazienti con melanoma metastatico - Studio di LN-144 nel trattamento di pazienti con melanoma metastatico (ICTRP)

Public title
Uno studio per scoprire se un prodotto sperimentale, chiamato LN-144 (noto anche come linfociti infiltranti tumorali) è sicuro e benefico nel trattamento di pazienti con melanoma metastatico (ICTRP)

Disease under investigation
Melanoma metastatico
Versione MedDRA: 21.1Livello: PTCodice di classificazione 10027480Termine: Melanoma maligno metastaticoClasse degli organi: 10029104 - Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi);Area terapeutica: Malattie [C] - Cancro [C04] (ICTRP)

Intervention under investigation

Nome del prodotto: LN-144
Codice del prodotto: LN-144
Forma farmaceutica: Soluzione per infusione
INN o INN proposto: LN-144 (lifileucel)
Numero CAS: Non disponibile.
Codice sponsor attuale: LN-144
Altro nome descrittivo: LN-144
Unità di concentrazione: Altro
Tipo di concentrazione: intervallo
Numero di concentrazione: 1000000000-150000000000

Nome del prodotto: Fludarabina
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per iniezione/perfusione
INN o INN proposto: FLUDARABINA FOSFATO
Numero CAS: 75607-67-9
Codice sponsor attuale: FLUDARABINA FOSFATO
Altro nome descrittivo: FLUDARABINA FOSFATO
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 25-

Nome commerciale: Ciclofosfamide
Nome del prodotto: Iniezione di Ciclofosfamide
Forma farmaceutica: Polvere per soluzione per iniezione
INN o INN proposto: Ciclofosfamide
Numero CAS: 6055-19-2
Codice sponsor attuale: Ciclofosfamide
Altro nome descrittivo: CYCLOFOSFAMIDE MONOIDRATO
Unità di concentrazione: g grammi
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 1-

Nome commerciale: Proleukin
Nome del prodotto: Proleukin
Forma farmaceutica: Polvere per soluzione per iniezione/perfusione
INN o INN proposto: Proleukin
Numero CAS: 110942-02-4
Altro nome descrittivo: ALDESLEUKIN
Unità di concentrazione: UI unità internazionali
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 22000000-

Nome del prodotto: Fludarabina
Forma farmaceutica: Liofilizzato per soluzione per iniezione
INN o INN proposto: FLUDARABINA FOSFATO
Numero CAS: 75607-67-9
Altro nome descrittivo: FLUDARABINA FOSFATO
Unità di concentrazione: mg milligrammi
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 50-

Nome commerciale: Proleukin
Nome del prodotto: Aldesleukin
Codice del prodotto: L03A C01
Forma farmaceutica: Polvere per soluzione per iniezione/perfusione
INN o INN proposto: Proleukin
Numero CAS: 110942- (ICTRP)

Type of trial
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Trial design
Controllato: no Randomizzato: no Aperto: sì Semplice cieco: no Doppio cieco: no Gruppo parallelo: no Cross over: no Altro: no Se controllato, specificare il comparatore, Altro prodotto medicinale: no Placebo: no Altro: no (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Genere:
Femmina: sì
Maschio: sì

Criteri di inclusione:
a. Pazienti con melanoma metastatico non resezionabile (Stadio IIIc o
Stadio IV)

b. I pazienti devono essere progrediti dopo = 1 terapia sistemica precedente, inclusi un anticorpo bloccante PD-1; e se positivo per la mutazione BRAF V600, un inibitore di BRAF o un inibitore di BRAF in combinazione con un inibitore di MEK

c. Prima dell'iscrizione allo studio, documentazione della progressione radiologica della malattia dopo l'ultima terapia

d. Almeno una lesione target misurabile, come definito da RECIST v1.1
Le lesioni in aree precedentemente irradiate (o altre terapie locali) non devono essere selezionate come lesioni target, a meno che il trattamento non sia avvenuto = 3 mesi prima dello screening, e ci sia stata una progressione della malattia dimostrata in quella particolare lesione
Se una lesione è parzialmente resezionata per generare TIL e rimane visibile nella scansione di base dopo l'intervento chirurgico, allora la lesione parzialmente resezionata può essere utilizzata per la valutazione della risposta RECIST v1.1, ma solo come lesione non target

e. Almeno una lesione resezionabile (o aggregato di lesioni resezionate) con un diametro minimo di 1,5 cm dopo resezione per generare TIL; rimozione chirurgica con morbidità minima (definita come qualsiasi procedura per la quale si prevede un'ospedalizzazione = 3 giorni)

f. I pazienti devono avere = 18 anni al momento del consenso. L'iscrizione di pazienti > 70 anni può essere consentita dopo consultazione con il monitor medico

g. I pazienti devono avere uno stato di prestazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 (Appendice 2) e un'aspettativa di vita stimata di = 3 mesi

h. A parere dell'investigatore, i pazienti devono essere in grado di completare tutte le procedure richieste dallo studio

i. I pazienti devono avere i seguenti parametri ematologici:
? Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1000/mm3
? Emoglobina (Hb) = 9,0 g/dL
? Piastrine = 100.000/mm3
Nota: Trasfusioni o fattori di crescita non sono consentiti 28 giorni prima della firma del modulo di consenso informato (ICF) e durante il periodo di screening

j. I pazienti devono avere una funzione organica adeguata:
? Alanina aminotransferasi sierica (ALT)/aspartato aminotransferasi sierica (AST) = 3 volte il limite superiore della norma (ULN); i pazienti con metastasi epatiche = 5 volte ULN
? Clearance della creatinina stimata (eCrCl) = 40 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
? Bilirubina totale = 2 mg/dL
? I pazienti con sindrome di Gilbert devono avere una bilirubina totale = 3 mg/dL

k. I pazienti devono essersi ripresi da tutti gli AE correlati alla terapia precedente a = Grado 1 (secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi [CTCAE] v4.03), ad eccezione dell'alopecia o della vitiligine, prima dell'iscrizione (resezione tumorale)
? I pazienti con diarrea o colite documentata = Grado 2 a causa di un trattamento precedente con inibitori del checkpoint immunitario devono essere stati asintomatici per almeno 6 mesi e/o aver avuto una colonscopia normale dopo il trattamento con inibitori del checkpoint immunitario, mediante valutazione visiva, prima della resezione tumorale
? I pazienti con endocrinopatie correlate all'immunoterapia stabili da almeno 6 settimane (ad es. ipotiroidismo), e controllate con sostituzione ormonale (non corticosteroidi), sono consentiti

l. I pazienti devono avere un periodo di washout di = 28 giorni da precedenti terapie antitumorali fino all'inizio del regime di precondizionamento NMA-LD pianificato:
? Terapia mirata: MEK/BRAF o altro agente mirato
? Chemioterapia
? Immunoterapia: anti-CTLA-4/anti-PD-1, altro mAb o vaccino
? La radioterapia palliativa è consentita purché non coinvolga lesioni selezionate per TIL, o come target o n (ICTRP)

Criteri di esclusione:
a. Pazienti che sono stati mostrati come positivi per la mutazione BRAF (V600), ma non hanno ricevuto una terapia sistemica precedente con un inibitore di BRAF da solo o un inibitore di BRAF in combinazione con un inibitore di MEK
b. Pazienti che hanno ricevuto un trapianto d'organo o una terapia di trasferimento cellulare precedente
c. Pazienti con melanoma di origine uveale/oculare
d. Pazienti che hanno una storia di ipersensibilità a qualsiasi componente o eccipiente di LN-144 o di altri farmaci dello studio:
? Regime di precondizionamento NMA-LD (ciclofosfamide, mesna e fludarabina)
? Antibiotici (ABX) del gruppo degli aminoglicosidi (cioè streptomicina, gentamicina); tranne per coloro che sono negativi al test cutaneo per l'ipersensibilità alla gentamicina
? Qualsiasi componente della formulazione del prodotto di infusione LN-144, inclusi DMSO, HSA, IL-2 e destrosio-40
e. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche e/o non trattate (di qualsiasi dimensione e numero)
Pazienti con metastasi cerebrali trattate in modo definitivo possono essere considerati per l'iscrizione e devono essere stabili da = 14 giorni prima di iniziare il regime di precondizionamento NMA-LD
f. Pazienti che sono in terapia steroidea sistemica cronica per qualsiasi motivo
g. Pazienti che hanno malattie mediche attive che comporterebbero un rischio maggiore per la partecipazione allo studio, comprese: infezioni sistemiche attive che richiedono ABX sistemici, disturbi della coagulazione o altre malattie mediche maggiori attive del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario
h. Pazienti che hanno = Grado 2 di emorragia entro 14 giorni prima dell'iscrizione (resezione tumorale)
i. Pazienti che sono sieropositivi per uno dei seguenti:
? Anticorpi contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 o HIV-2
? Antigene dell'epatite B (HBsAg), anticorpo del nucleo dell'epatite B (anticorpo anti-HBc) o anticorpo dell'epatite C (HCV); i pazienti con infezioni epatiche acute o croniche possono essere inclusi se la carica virale è indetectabile mediante PCR, con o senza trattamento attivo.
? Sifilide (test di reazione plasmatica rapida [RPR] o test di laboratorio di ricerca sulle malattie veneree [VDRL])
? Titolo di anticorpi IgM del citomegalovirus (CMV) o test PCR; e test IgM o PCR del virus di Epstein-Barr (EBV), che indicano un'infezione attiva
? Positiva sierologia IgM per virus dell'herpes simplex (HSV)-1 e HSV-2 o test PCR,
? I pazienti che sono positivi per IgM o test PCR per HSV dovranno ricevere un trattamento appropriato e diventare negativi per IgM o test PCR prima di iniziare il regime di precondizionamento NMA-LD
j. Pazienti che hanno qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave [SCID] e la sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS])
k. Pazienti che hanno una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45 % o una classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) > Classe 1
? Pazienti = 60 anni e che hanno una storia di malattia cardiaca ischemica, dolore toracico o aritmie atriali e/o ventricolari clinicamente significative devono avere un test da sforzo cardiaco. I pazienti con anomalie irreversibili del movimento della parete sono esclusi
l. Pazienti che hanno un volume espiratorio forzato documentato in 1 secondo (FEV1) di = 60 %
m. Pazienti che hanno avuto un'altra malignità primaria negli ultimi 3 anni (ad eccezione dei carcinomi in situ della mammella, della cervice o della vescica; cancro alla prostata localizzato; e cancro della pelle non melanomatoso che è stato trattato adeguatamente)
n. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo o attenuato entro 28 giorni dall'inizio del regime di precondizionamento NMA-LD
o. Pazienti che sono in gravidanza o allattamento
p. Pazienti la cui malattia richiede un trattamento immediato

Primary and secondary end points
Obiettivo principale: Valutare l'efficacia di LN-144 in pazienti con melanoma metastatico o non resezionabile utilizzando l'ORR, come valutato dall'IRC secondo RECIST v1.1;Obiettivo secondario: ? Valutare i punti finali di efficacia della durata della risposta (DOR), del tasso di controllo della malattia (DCR) e del PFS, come valutato dall'IRC secondo RECIST v1.1
? Ulteriore valutazione dell'efficacia di LN-144 in pazienti con melanoma metastatico non resezionabile valutando ORR, DOR, DCR e PFS, come valutato dall'investigatore secondo RECIST v1.1
? Valutare OS
? Caratterizzare il profilo di sicurezza di LN-144 in pazienti con melanoma metastatico o non resezionabile;Punti finali primari: ORR, come valutato dall'IRC secondo RECIST v1.1;Punti temporali di valutazione di questo punto finale: Ogni 6 settimane per 6 mesi, poi ogni 3 mesi per un massimo di 54 mesi (ICTRP)

Punti finali secondari: ?La DOR, DCR e PFS secondo RECIST v1.1 come valutato dall'IRC
?L'ORR, DOR, DCR e PFS, secondo RECIST v1.1 come valutato dall'investigatore
?OS
?Incidenza, gravità, serietà, relazione con il trattamento dello studio e caratteristiche degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAEs), inclusi AEs che portano a una interruzione precoce del trattamento o al ritiro dal periodo di valutazione della risposta, e AEs che portano a decessi;Punti temporali di valutazione di questo punto finale: Ogni 6 settimane per 6 mesi, poi ogni 3 mesi per un massimo di 54 mesi;
OS: Intervallo di tempo: Fino alla morte o fino a 60 mesi;
eventi avversi: Intervallo di tempo: Massimo 60 mesi (ICTRP)

Registration date
14.09.2017 (ICTRP)

Incorporation of the first participant
06.12.2018 (ICTRP)

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
Tina Niazi, c14401.melanoma@iovance.com, +14156406956, Iovance Biotherapeutics, Inc. (ICTRP)

Secondary trial IDs
C-144-01, NCT02360579, 2017-000760-15-GB (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2017-000760-15 (ICTRP)