Etude internationale sur les tumeurs hépatiques pédiatriques

Austria, Belgium, Czech Republic, Czechia, Finland, France, Germany, Ireland, Italy, Netherlands, Norway, Poland, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

ICTRP Trial ID
EUCTR2016-002828-85 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
PHITT: Paediatric Hepatic International Tumour Trial (BASEC)

Academic title
Essai Tumoral International Hépatique Pédiatrique - PHITT (ICTRP)

Public title
Essai Tumoral International Hépatique Pédiatrique (ICTRP)

Disease under investigation
Hépatoblastome et carcinome hépatocellulaire.
Version MedDRA : 20.0 Niveau : PT Code de classification 10062001 Terme : Hépatoblastome Classe d'organes système : 10029104 - Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes)
Version MedDRA : 21.0 Niveau : LLT Code de classification 10019828 Terme : Carcinome hépatocellulaire non résécable Classe d'organes système : 10029104 - Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes)
Version MedDRA : 21.0 Niveau : LLT Code de classification 10019830 Terme : Carcinome hépatocellulaire résécable Classe d'organes système : 10029104 - Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes); Domaine thérapeutique : Maladies [C] - Cancer [C04] (ICTRP)

Intervention under investigation

Nom commercial : Cisplatine
Nom du produit : Cisplatine
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution à infuser
INN ou INN proposé : Cisplatine
Numéro CAS : 15663-27-1
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 1-

Nom du produit : Carboplatine
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution à infuser
INN ou INN proposé : Carboplatine
Numéro CAS : 41575-94-4
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 10-

Nom du produit : Doxorubicine
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution à infuser
INN ou INN proposé : Hydrochlorure de Doxorubicine
Numéro CAS : 25316-40-9
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 2-

Nom du produit : Etoposide
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution à infuser
INN ou INN proposé : Etoposide
Numéro CAS : 33419-42-0
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 20-

Nom du produit : Fluorouracile
Forme pharmaceutique : Solution pour injection/infusion
INN ou INN proposé : Fluorouracile
Numéro CAS : 51-21-8
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 50-

Nom du produit : Gemcitabine
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution à infuser
INN ou INN proposé : Gemcitabine
Numéro CAS : 95058-81-4
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 100-

Nom du produit : Irinotécan
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution à infuser
INN ou INN proposé : Irinotécan
Numéro CAS : 97682-44-5
Autre nom descriptif : Campto
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 20-

Nom du produit : Oxaliplatine
Forme pharmaceutique : (ICTRP)

Type of trial
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Trial design
Contrôlé : oui Randomisé : oui Ouvert : oui Simple aveugle : non Double aveugle : non Groupe parallèle : non Croisement : non Autre : non Si contrôlé, spécifiez le comparateur, Autre produit médicinal : oui Placebo : non Autre : non Nombre de bras de traitement dans l'essai : 6 (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Genre :
Femme : oui
Homme : oui

Critères d'inclusion :
Pour l'entrée dans l'essai :
? Diagnostic clinique de HB ou diagnostic histologique défini de HB ou HCC.
? Âge =30 ans
? Consentement éclairé écrit pour l'entrée dans l'essai

Pour l'allocation/Randomisation au groupe de traitement :
Tous les groupes
? Consentement éclairé écrit pour la participation au traitement de l'essai
? Patient évalué comme apte à recevoir un traitement spécifique au groupe
? Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif avant l'entrée dans l'essai est requis. Tout patient en âge de procréer doit accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant la durée de l'essai.

Groupe A (aucun bras de traitement)
Au diagnostic :
? Tumeur réséquée.
? Patient répond à la définition de très faible risque selon les directives CHIC.
Groupe A1 ? Aucun bras de traitement
? Révision pathologique centrale confirmant l'histologie WDF.
Groupe A2- Bras de traitement
? Révision pathologique centrale confirmant l'histologie non-WDF.
? Fonction rénale adéquate déterminée par :
o Créatinine sérique dans la plage normale basée sur des valeurs de référence locales appropriées à l'âge ou taux de filtration glomérulaire (GFR) =60mL/min/1.73m2
? Hématologie/Biochemie adéquates :
o Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >0.75 x 109/L
o Nombre de plaquettes >75 x 109/L
o Ratio international normalisé (INR)/Temps de prothrombine (PT) <1.2x ULN pour les valeurs de référence locales basées sur l'âge
o K, Mg, Ca dans la plage normale pour l'âge

Groupe B
? Patient répond à la définition de faible risque selon les directives CHIC
? Fonction rénale adéquate déterminée par :
o Créatinine sérique dans la plage normale basée sur des valeurs de référence locales appropriées à l'âge ou taux de filtration glomérulaire (GFR) =60mL/min/1.73m2
? Hématologie/Biochemie adéquates :
o Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >0.75 x 109/L
o Nombre de plaquettes >75 x 109/L
o Ratio international normalisé (INR)/Temps de prothrombine (PT) <1.2x ULN pour les valeurs de référence locales basées sur l'âge
o K, Mg, Ca dans la plage normale pour l'âge

Groupe C
? Patient répond à la définition de risque intermédiaire selon les directives CHIC
? Fonction rénale adéquate déterminée par :
o Créatinine sérique dans la plage normale basée sur des valeurs de référence locales appropriées à l'âge ou taux de filtration glomérulaire (GFR) =60mL/min/1.73m2
? Fonction cardiaque adéquate déterminée par :
o Fraction de raccourcissement =28% selon la méthode d'évaluation locale
o OU Fraction d'éjection =47% selon la méthode d'évaluation locale
? Hématologie/Biochemie adéquates :
o Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >0.75 x 109/L
o Nombre de plaquettes >75 x 109/L
o Ratio international normalisé (INR)/Temps de prothrombine (PT) <1.2x ULN pour les valeurs de référence locales basées sur l'âge
o K, Mg, Ca dans la plage normale pour l'âge

Groupe D
? Patient répond à la définition de risque élevé selon les directives CHIC
? Fonction rénale adéquate déterminée par :
o Créatinine sérique dans la plage normale basée sur des valeurs de référence locales appropriées à l'âge ou taux de filtration glomérulaire (GFR) =60mL/min/1.73m2
? Fonction cardiaque adéquate déterminée par :
o Fraction de raccourcissement =28% selon la méthode d'évaluation locale
o OU Fraction d'éjection =47% selon la méthode d'évaluation locale
? Hématologie/Biochemie adéquates :
o Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >0.75 x 109/L
o Nombre de plaquettes >75 x 109/L
o Ratio international normalisé (INR)/Temps de prothrombine (PT) <1.2x ULN pour les valeurs de référence locales basées sur l'âge
o K, Mg, Ca dans la plage normale pour l'âge

Groupe E
Au diagnostic :
? Patient a été diagnostiqué avec HCC
? Tumeur a été réséquée avec des marges négatives
Groupe E1
? HCC secondaire à une maladie hépatique sous-jacente
Groupe E2
? HCC de novo, y compris fibrolamellaire (ICTRP)

Critères d'exclusion :
? Toute chimiothérapie antérieure ou traitement actuel par des agents anticancéreux
? Maladie récurrente
? Antérieurement reçu une transplantation d'organe solide
? Infection incontrôlée
? Incapacité à suivre le protocole pour une raison quelconque
? Deuxième malignité
? Femmes enceintes ou allaitantes


Critères d'exclusion spécifiques au groupe de traitement
Groupe C :
? Patients ayant une déficience connue en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
Groupe D :
? Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou obstruction intestinale
? Utilisation concomitante avec le millepertuis qui ne peut pas être arrêtée avant le début du traitement de l'essai
Groupe F :
? Neuropathie sensitive périphérique avec atteinte fonctionnelle
? Antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long congénital
? Intervalle QT/QTc >450 msec pour les hommes et >470 msec pour les femmes (mesure QT corrigée selon la formule de BAZETT)
? Patients incapables d'avaler des comprimés, lorsque aucune solution orale n'est disponible ou approuvée



Primary and secondary end points
Objectif principal : - Évaluer si le résultat avec 4 cycles de traitement n'est pas inférieur au résultat avec 6 cycles de traitement, pour les patients à faible risque HB, avec des tumeurs résécables.
- Comparer le résultat et la toxicité chez les patients à risque intermédiaire HB, traités avec l'un des trois régimes de traitement : C5VD (cisplatine/5-fluorouracile/vincristine/doxorubicine), SIOPEL-3 haut risque (cisplatine, carboplatine et doxorubicine) et monothérapie au cisplatine.
- Comparer les résultats chez les patients à haut risque HB avec maladie métastatique, traités avec l'un des deux traitements post-induction (carboplatine et doxorubicine alternant avec carboplatine et etoposide, carboplatine et doxorubicine alternant avec vincristine et irinotecan)
- déterminer si l'ajout de gemcitabine et d'oxaliplatine (GEMOX) au cisplatine, à la doxorubicine et au sorafénib améliore le résultat chez les patients HCC non résécables
- collecter la biologie chez tous les patients HB et HCC ; Objectif secondaire : - rapporter la survie sans événement dans tous les groupes de patients
- évaluer les facteurs pronostiques, y compris les suivants :
> fournir un panel complet et hautement validé de biomarqueurs diagnostiques et pronostiques
> déterminer si le HCC pédiatrique est une entité biologiquement différente du HCC adulte
> valider prospectivement une stratification des risques cliniques
> développer une analyse génomique et/ou de biomarqueurs pour prédire les enfants qui pourraient avoir un risque accru de développer une toxicité avec la chimiothérapie
; Points de terminaison primaires : Survie sans événement (EFS) définie comme le temps écoulé depuis la randomisation (ou l'enregistrement dans l'essai pour les patients non randomisés) jusqu'au premier événement d'échec. Les patients qui n'ont pas eu d'événement seront censurés à leur dernière date de suivi.
Les événements d'échec sont :
? progression de la maladie existante ou apparition de la maladie à de nouveaux sites,
? décès pour toute cause avant la progression de la maladie,
? diagnostic d'une seconde néoplasie maligne.

La réponse dans le HCC est définie comme complète (CR) ou partielle (PR) selon les critères RECIST version 1.1. L'évaluation sera effectuée après 3 cycles de PLADO, ou 4 cycles de PLADO+S/GEMOx+S chez les patients du groupe F. Les patients qui ne peuvent pas être évalués pour la réponse, par exemple en raison d'un arrêt précoce du traitement ou d'un décès, seront supposés être des non-répondeurs.; Points de temps d'évaluation de ce point final : L'évaluation de l'EFS sera jusqu'au premier événement d'échec.
L'évaluation de la réponse dans le HCC sera jusqu'à la fin du traitement. (ICTRP)

Points de terminaison secondaires : La survie sans échec (FFS) est définie comme par l'EFS (point de terminaison primaire ci-dessus) avec l'ajout de l'échec à la résection.
La survie globale (OS) est définie comme le temps écoulé depuis la randomisation (ou l'enregistrement pour les patients non randomisés) jusqu'au décès pour toute cause.
La toxicité sera enregistrée par rapport à chaque cycle de traitement randomisé et sera catégorisée et classée selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE)
La toxicité cardiaque, rénale et ototoxique liée à la chimiothérapie sera enregistrée par rapport à chaque cycle de traitement non randomisé et sera catégorisée par CTCAE.
La perte auditive est définie comme une toxicité ototoxique de grade 4 de Boston par rapport à la ligne de base.
La meilleure réponse est définie comme une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR) et est définie dans le protocole en fonction de la réponse radiologique (RECIST) et de la diminution de l'AFP. Les patients qui ne peuvent pas être évalués pour la réponse (par exemple en raison d'un arrêt précoce du traitement ou d'un décès) seront supposés être des non-répondeurs.
La résécabilité chirurgicale est définie comme une résection complète, une résection partielle ou une transplantation après randomisation (ou inscription pour les patients non randomisés).
Le respect des directives chirurgicales est défini comme la décision chirurgicale du clinicien local de résecter ou non par rapport aux directives chirurgicales SIOPEL actuelles.; Points de temps d'évaluation de ce point final : L'évaluation de la FFS sera jusqu'au premier événement d'échec, y compris l'échec à résecter.
L'évaluation de l'OS et de la meilleure réponse sera jusqu'à la dernière visite de suivi.
L'évaluation de la toxicité et de la toxicité liée à la chimiothérapie sera jusqu'à 30 jours après la fin du traitement.
L'évaluation de la perte auditive, de la résécabilité chirurgicale et du respect des directives chirurgicales sera jusqu'à la fin du traitement.
(ICTRP)

Registration date
20.06.2017 (ICTRP)

Incorporation of the first participant
20.09.2017 (ICTRP)

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
David Law, researchgovernance@contacts.bham.ac.uk, 01214158011, University of Birmingham (ICTRP)

Secondary trial IDs
RG_15-114, NCT03017326, NCT03017326, 2016-002828-85-GB (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2016-002828-85 (ICTRP)