HEM-iSMART: Studio clinico internazionale per bambini e adolescenti con leucemia o linfoma recidivante o refrattario con determinate mutazioni. HEM-iSMART Sottoprotocollo B (NCT05751044): Dasatinib e Venetoclax per bambini con leucemia o linfoma recidivante o refrattario con una mutazione del percorso di segnalazione MAPK/SRC HEM-iSMART Sottoprotocollo C (NCT05745714): Ruxolitinib e Venetoclax per bambini con leucemia o linfoma recidivante o refrattario con una mutazione IL7R/JAK-STAT HEM-iSMART Sottoprotocollo D (NCT05658640): Trametinib per bambini con leucemia o linfoma recidivante o refrattario con una mutazione RAS

Austria, Belgium, Denmark, Finland, France, Germany, Ireland, Israel, Italy, Netherlands, Norway, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

ICTRP Trial ID
NCT05658640 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
ITCC-104: HEM-iSMART International proof of concept therapeutic Stratification trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory HEMatological malignancies in children (BASEC)

Academic title
Studio Internazionale di Prova di Concetto per la Stratificazione Terapeutica delle Anomalie Molecolari nelle Malignità Ematologiche Recidivanti o Refrattarie nei Bambini, Sottoprotocollo D: Trametinib + Dexametazone + Ciclofosfamide e Citarabina in Pazienti Pediatrici con Malignità Ematologiche Recidivanti o Refrattarie (ICTRP)

Public title
HEM iSMART-D: Trametinib + Dexametazone + Chemioterapia nei Bambini con Malignità Ematologiche Recidivanti o Refrattarie (ICTRP)

Disease under investigation

Leucemia Linfoblastica Acuta, in Recidiva; Linfoma Linfoblastico (Linfoma/Leucemia Linfoblastica Precursor B) Ricorrente; Linfoma Linfoblastico (Linfoma/Leucemia Linfoblastica Precursor T) Ricorrente; Linfoma Linfoblastico (Linfoma/Leucemia Linfoblastica Precursor B) Refrattario; Linfoma Linfoblastico (Linfoma/Leucemia Linfoblastica Precursor T) Refrattario

(ICTRP)

Intervention under investigation

Farmaco: Trametinib; Farmaco: Dexametazone; Farmaco: Ciclofosfamide; Farmaco: Citarabina; Farmaco: Chemioterapia intratecale

(ICTRP)

Type of trial
Interventional (ICTRP)

Trial design

Assegnazione: N/A. Modello di intervento: Assegnazione a Gruppo Singolo. Scopo primario: Trattamento. Mascheramento: Nessuno (Aperto).

(ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria

Criteri di inclusione

1. Bambini di età compresa tra 1 anno (= 12 mesi) e 18 anni al momento della prima
diagnosi e meno di 21 anni al momento dell'inclusione. I pazienti di età inferiore a 6 anni
devono pesare almeno 7 kg al momento dell'arruolamento. I pazienti di età superiore a 6 anni
devono pesare almeno 10 kg al momento dell'arruolamento.

2. Stato di performance: stato di performance Karnofsky (per pazienti >12 anni di età) o
punteggio di Lansky Play (per pazienti

• 12 anni di età) = 50% (Appendice I).

3. Consenso informato scritto da parte dei genitori/rappresentante legale, paziente e
assenso appropriato per l'età prima che vengano condotte procedure di screening specifiche per lo studio,
secondo le linee guida locali, regionali o nazionali.

4. I pazienti devono aver avuto un profilo molecolare e un'analisi citometrica a flusso della loro
malattia recidivante o refrattaria in un momento precedente alla prima inclusione in questo
studio (vedere la sezione 9.1 di questo protocollo per una descrizione dettagliata della
diagnostica molecolare richiesta). Il profilo di risposta al farmaco e la metilazione sono fortemente raccomandati
ma non obbligatori.

I pazienti con profilo molecolare alla prima diagnosi privi di diagnostica molecolare
alla recidiva o malattia refrattaria possono essere inclusi dopo discussione con
lo sponsor.

5. Pazienti il cui tumore presenta mutazioni attivanti della via RAS, comprese ma non
limitate a KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, mutazioni hotspot di MP2K1, cCBL
NF1 del, come rilevato dal profilo molecolare.

6. Funzione organica adeguata:

• FUNZIONE RENALE E EPATICA (Valutata entro 48 ore prima di C1D1):
• Creatinina sierica = 1.5 x limite superiore della norma (ULN) per età o clearance della creatinina calcolata secondo la formula di Schwartz o tasso di filtrazione glomerulare radioisotopico = 60 mL/min/1.73 m2.
• Bilirubina diretta = 2 x ULN (= 3.0 ULN per pazienti con sindrome di Gilbert).
• Alanina aminotransferasi (ALT)/siero glutammico piruvico transaminasi (SGPT) = 5 x ULN aspartato aminotransferasi (AST)/siero glutammico ossalacetico transaminasi/SGOT = 5 x ULN. Nota: I pazienti con disfunzione epatica correlata alla malattia sottostante possono essere idonei anche se non soddisfano i valori sopra menzionati per le transaminasi epatiche. In questi casi, i pazienti devono essere discussi con lo sponsor per confermare la idoneità.
• FUNZIONE CARDIACA:
• Frazione di accorciamento (SF) >29% (>35% per bambini < 3 anni) e/o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) =50% alla baseline, come determinato da ecocardiografia o MUGA.
• Assenza di prolungamento QTcF (il prolungamento QTc è definito come >450 msec su ECG baseline, utilizzando la correzione di Fridericia), o altra aritmia ventricolare o atriale clinicamente significativa.

Criteri di esclusione

7. Gravidanza o test di gravidanza positivo (urina o siero) in femmine in età fertile.
Il test di gravidanza deve essere eseguito entro 7 giorni prima di C1D1.

8. Partecipanti sessualmente attivi non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace
(indice di perla <1) come definito in CTFG HMA 2020 (Appendice II) durante la partecipazione allo studio
e fino a 6 mesi dopo la fine della terapia antileucemica.

9. Allattamento.

10. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia GI che può alterare significativamente
l'assorbimento dei farmaci orali (ad es., malattie ulcerative, nausea incontrollata,
vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento) in caso di IMP orali.

11. Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai
farmaci dello studio, o farmaci chimicamente correlati al trattamento dello studio o eccipienti che
controindicano la loro partecipazione, inclusi chemioterapici convenzionali (cioè
citarabina e ciclofosfamide, agenti intratecali) e corticoidi.

12. Nota epatite virale attiva o nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
o qualsiasi altra infezione non controllata.

13. Grave malattia concomitante che non consente il trattamento secondo il protocollo
a discrezione dell'investigatore.

14. Soggetti non disposti o incapaci di rispettare le procedure dello studio.

15. Trattamento precedente con trametinib.

16. Uso attuale di un farmaco o preparato erboristico vietato o richiede uno di
questi farmaci durante lo studio.

Vedi Sezione 7 e Appendice III per dettagli. I farmaci che inducono cambiamenti QTc (prolungamento
dell'intervallo QT o induzione di Torsade de Points) non sono consentiti.

17. Tossicità non risolta superiore a NCI CTCAE v 5.0 = grado 2 da terapia anti-cancro precedente,
inclusa chirurgia maggiore, tranne quelle che, a parere dell'investigatore, non sono clinicamente rilevanti
date le note di sicurezza/tossicità del trattamento dello studio (ad es., alopecia e/o neuropatia periferica
correlata a chemioterapia a base di platino o alcaloidi della vinca) (Criteri di Terminologia Comune per Eventi Avversi (CTCAE) (cancer.gov).

18. Malattia acuta attiva del trapianto contro l'ospite (GvHD) di qualsiasi grado o GvHD cronica di grado
2 o superiore. I pazienti che ricevono qualsiasi agente per trattare o prevenire la GvHD dopo il trapianto di midollo osseo
non sono idonei per questo studio.

19. Ricevuto immunosoppressione post HSCT allogenico entro un mese dall'ingresso nello studio.

20. Storia o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia serosa centrale sono esclusi.

21. Periodi di wash-out di farmaci precedenti:

1. CHEMIOTERAPIA: Devono essere trascorsi almeno 7 giorni dalla conclusione della
terapia citotossica, ad eccezione di idrossiurea, 6-mercaptopurina, metotrexato orale e steroidi che sono
consentiti fino a 48 ore prima di iniziare la terapia del protocollo. I pazienti possono aver ricevuto
terapia intratecale (IT) in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio.

2. RADIOTERAPIA: Radioterapia (non palliativa) entro 21 giorni prima della prima
dose di farmaco. La radioterapia palliativa negli ultimi 21 giorni è consentita.

3. TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE (HSCT): HSCT autologo entro 2 mesi
prima della prima dose del farmaco dello studio. HSCT allogenico entro 3 mesi prima della
prima dose del farmaco dello studio.

4. IMMUNOTERAPIA: Devono essere trascorsi almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi
tipo di immunoterapia diversa dagli anticorpi monoclonali (ad es. terapia CAR-T)

5. ANTICORPI MONOCLONALI E FARMACI IN STUDIO: Devono essere trascorsi almeno 21 giorni o 5 volte
la emivita (quale che sia più breve) dal trattamento precedente con anticorpi monoclonali
o qualsiasi farmaco in sperimentazione prima della prima dose del farmaco dello studio.

6. CHIRURGIA: Chirurgia maggiore entro 21 giorni dalla prima dose. Gastrostomia,
shunt ventricolo-peritoneale, ventricolostomia endoscopica, biopsia tumorale e
inserimento di dispositivi di accesso venoso centrale non sono considerati chirurgia maggiore.

(ICTRP)

not available

Primary and secondary end points

Fase I: Dose massima tollerata (MTD) / Dose raccomandata per la fase 2 (RP2D); Fase II: Miglior Tasso di Risposta Complessivo (ORR)

(ICTRP)

Sopravvivenza complessiva (OS); Sopravvivenza senza eventi (EFS); Incidenza cumulativa di recidiva (CIR); Numero di pazienti che procedono al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) dopo la terapia sperimentale; Tasso di risposta complessivo cumulativo (ORR); Tasso di tossicità limitante della dose (DLTs); Concentrazione plasmatica di picco (Cmax)

(ICTRP)

Registration date
24.11.2022 (ICTRP)

Incorporation of the first participant
not available

Secondary sponsors
Innovative Therapies For Children with Cancer Consortium;IBFM;Fight Kids Cancer (ICTRP)

Additional contacts
Paco Bautista, MD PhD;Michel Zwaan, Prof. dr.;Anne Elsinghorst, hem-ismart@prinsesmaximacentrum.nl, +316 5000 6270, Princess M?xima Center,Princess M?xima Center, (ICTRP)

Secondary trial IDs
2021-003398-79 (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05658640 (ICTRP)