HEM-iSMART: Internationale klinische Studie für Kinder und Jugendliche mit rezidivierter oder refraktärer Leukämie oder Lymphom mit bestimmten Mutationen. HEM-iSMART Subprotokoll B (NCT05751044): Dasatinib und Venetoclax für Kinder mit rezidivierter oder refraktärer Leukämie oder Lymphom mit einer MAPK/SRC-Signalweg-Mutation HEM-iSMART Subprotokoll C (NCT05745714): Ruxolitinib und Venetoclax für Kinder mit rezidivierter oder refraktärer Leukämie oder Lymphom mit einer IL7R/JAK-STAT-Mutation HEM-iSMART Subprotokoll D (NCT05658640): Trametinib für Kinder mit rezidivierter oder refraktärer Leukämie oder Lymphom mit einer RAS-Mutation

Austria, Belgium, Denmark, Finland, France, Germany, Ireland, Israel, Italy, Netherlands, Norway, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

ICTRP Trial ID
NCT05658640 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
ITCC-104: HEM-iSMART International proof of concept therapeutic Stratification trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory HEMatological malignancies in children (BASEC)

Academic title
Internationaler Proof of Concept Therapeutische Stratifizierungsstudie molekularer Anomalien bei rezidivierenden oder refraktären hämatologischen Malignitäten bei Kindern, Subprotokoll D: Trametinib + Dexamethason + Cyclophosphamid und Cytarabin bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären hämatologischen Malignitäten (ICTRP)

Public title
HEM ISMART-D: Trametinib + Dexamethason + Chemotherapie bei Kindern mit rezidivierenden oder refraktären hämatologischen Malignitäten (ICTRP)

Disease under investigation
Akute lymphoblastische Leukämie, im Rückfall; Lymphoblastisches Lymphom (Prä-B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie) rezidivierend; Lymphoblastisches Lymphom (Prä-T-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie) rezidivierend; Lymphoblastisches Lymphom (Prä-B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie) refraktär; Lymphoblastisches Lymphom (Prä-T-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie) refraktär (ICTRP)

Intervention under investigation
Medikament: Trametinib; Medikament: Dexamethason; Medikament: Cyclophosphamid; Medikament: Cytarabin; Medikament: Intrathekale Chemotherapie (ICTRP)

Type of trial
Interventional (ICTRP)

Trial design
Zuteilung: N/A. Interventionsmodell: Einzelgruppen-Zuweisung. Primärer Zweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offene Studie). (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Geschlecht: Alle
Maximales Alter: 21 Jahre
Minimales Alter: 1 Jahr
Einschlusskriterien

1. Kinder im Alter von 1 Jahr (= 12 Monate) bis 18 Jahren zum Zeitpunkt der ersten
Diagnose und weniger als 21 Jahre zum Zeitpunkt des Einschlusses. Patienten unter 6 Jahren
müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung mindestens 7 kg wiegen. Patienten über 6 Jahre
müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung mindestens 10 kg wiegen.

2. Leistungsstatus: Karnofsky-Leistungsstatus (für Patienten >12 Jahre) oder
Lansky-Spielpunktzahl (für Patienten

- 12 Jahre) = 50% (Anhang I).

3. Schriftliche informierte Zustimmung von Eltern/rechtlichem Vertreter, Patient und
altersgerechte Zustimmung vor Durchführung spezifischer Screeningverfahren,
gemäß lokalen, regionalen oder nationalen Richtlinien.

4. Patienten müssen eine molekulare Profilierung und flusszytometrische Analyse ihrer
rezidivierenden oder refraktären Erkrankung zu einem Zeitpunkt vor dem ersten Einschluss in diese
Studie gehabt haben (siehe Abschnitt 9.1 dieses Protokolls für eine detaillierte Beschreibung der
erforderlichen molekularen Diagnostik). Die Profilierung der Arzneimittelreaktion und Methylierung wird dringend empfohlen,
ist aber nicht obligatorisch.

Patienten mit molekularer Profilierung bei der ersten Diagnose, die bei Rückfall oder refraktärer
Erkrankung keine molekularen Diagnosen haben, können nach Rücksprache mit dem
Sponsor in die Studie aufgenommen werden.

5. Patienten, deren Tumor RAS-Signalweg aktivierende Mutationen aufweist, einschließlich,
aber nicht beschränkt auf KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, MP2K1-Hotspot-Mutationen, cCBL;
NF1 del, wie durch molekulare Profilierung nachgewiesen.

6. Ausreichende Organfunktion:

- NIEREN- UND LEBERFUNKTION (Innerhalb von 48 Stunden vor C1D1 bewertet):

- Serumkreatinin = 1,5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN) für das Alter oder berechnete
Kreatinin-Clearance gemäß der Schwartz-Formel oder radioisotopische
glomeruläre Filtrationsrate = 60 mL/min/1,73 m2.

- Direkte Bilirubin = 2 x ULN (= 3,0 ? ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom).

- Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)
= 5 x ULN; Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-
Transaminase/SGOT = 5 x ULN. Hinweis: Patienten mit Leberfunktionsstörungen,
die mit der zugrunde liegenden Erkrankung zusammenhängen, können auch dann
berechtigt sein, wenn sie die oben genannten Werte für Lebertransaminasen nicht
erfüllen. In diesen Fällen müssen die Patienten mit dem Sponsor besprochen werden, um die
Berechtigung zu bestätigen.

- HERZFUNKTION:

- Verkürzungsfraktion (SF) >29% (>35% für Kinder < 3 Jahre) und/oder links
ventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) =50% zu Beginn, wie durch
Echokardiographie oder MUGA bestimmt.

- Abwesenheit einer QTcF-Verlängerung (QTc-Verlängerung ist definiert als >450 msec auf
dem Basis-EKG, unter Verwendung der Fridericia-Korrektur) oder anderer klinisch
signifikanter ventrikulärer oder atrialer Arrhythmien.

Ausschlusskriterien

7. Schwangerschaft oder positiver Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) bei Frauen mit
gebärfähigem Potenzial. Der Schwangerschaftstest muss innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 durchgeführt werden.

8. Sexuell aktive Teilnehmer, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode
(Perlenindex <1) gemäß CTFG HMA 2020 (Anhang II) während der Studienbeteiligung und bis zu 6 Monate nach
Ende der antileukämischen Therapie zu verwenden.

9. Stillen.

10. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die
Arzneimittelaufnahme oraler Medikamente erheblich verändern kann (z.B. ulzerative Erkrankungen,
unkontrollierbares Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom) im Falle oraler IMPs.

11. Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber den
Studienmedikamenten oder chemisch verwandten Medikamenten oder Hilfsstoffen, die ihre
Teilnahme ausschließen, einschließlich konventioneller Chemotherapeutika (d.h.
Cytarabin und Cyclophosphamid, intrathekale Mittel) und Kortikoide.

12. Bekannte aktive Virushepatitis oder bekannte Infektion mit dem menschlichen Immunodefizienzvirus (HIV)
oder andere unkontrollierte Infektionen.

13. Schwere begleitende Erkrankung, die eine Behandlung gemäß dem Protokoll nach Ermessen des
Prüfers nicht zulässt.

14. Probanden, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, die Studienverfahren einzuhalten.

15. Vorherige Behandlung mit Trametinib.

16. Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments oder pflanzlichen Präparats oder die während der Studie
eines dieser Medikamente erfordert.

Siehe Abschnitt 7 und Anhang III für Details. Medikamente, die QTc-Veränderungen (Verlängerung
des QT-Intervalls oder induzieren Torsade de Points) verursachen, sind nicht erlaubt.

17. Unbehandelte Toxizität größer als NCI CTCAE v 5.0 = Grad 2 von vorheriger Anti-Krebs
Therapie, einschließlich größerer Operationen, es sei denn, diese sind nach Meinung des
Prüfers klinisch nicht relevant, angesichts des bekannten Sicherheits-/Toxizitätsprofils der
Studienbehandlung (z.B. Alopezie und/oder periphere Neuropathie im Zusammenhang mit Platin-
oder Vinca-Alkaloid-basierter Chemotherapie) (Common Terminology Criteria for Adverse
Events (CTCAE) (cancer.gov).

18. Aktive akute Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (GvHD) beliebigen Grades oder chronische GvHD von Grad
2 oder höher. Patienten, die ein Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung von GvHD nach einer
Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht berechtigt.

19. Erhielt eine Immunsuppression nach allogener HSCT innerhalb eines Monats nach Studienbeginn.

20. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Netzhautvenenverschluss (RVO) oder zentrale seröse
Retinopathie sind ausgeschlossen.

21. Auswaschperioden vorheriger Medikation:

1. CHEMOTHERAPIE: Es müssen mindestens 7 Tage seit Abschluss der
zytotoxischen Therapie vergangen sein, mit Ausnahme von Hydroxyurea, 6-Mercaptopurin, oralem
Methotrexat und Steroiden, die bis zu 48 Stunden vor
Beginn der Protokolltherapie erlaubt sind. Patienten können intrathekale Therapie
(IT) jederzeit vor Studienbeginn erhalten haben.

2. RADIOTHERAPIE: Radiotherapie (nicht palliativ) innerhalb von 21 Tagen vor der ersten
Dosis des Medikaments. Palliative Strahlentherapie in den letzten 21 Tagen ist erlaubt.

3. HÄMATOPOETISCHE STAMMZELLTRANSPLANTATION (HSCT): Autologe HSCT innerhalb von 2 Monaten
vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Allogene HSCT innerhalb von 3 Monaten vor
der ersten Dosis des Studienmedikaments.

4. IMMUNTHERAPIE: Es müssen mindestens 42 Tage nach Abschluss einer
Immuntherapie, die keine monoklonalen Antikörper ist (z.B. CAR-T-Therapie), vergangen sein.

5. MONOKLONALE ANTIKÖRPER UND EXPERIMENTELLE MEDIKAMENTE: Es müssen mindestens 21 Tage oder 5-fache
Halbwertszeit (je nachdem, was kürzer ist) seit der vorherigen Behandlung mit monoklonalen
Antikörpern oder einem experimentellen Medikament vergangen sein, bevor die erste Dosis des
Studienmedikaments verabreicht wird.

6. OPERATION: Größere Operationen innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis. Gastrostomie,
ventriculo-peritonealer Shunt, endoskopische Ventrikulostomie, Tumorbiopsie und
Einsetzen von zentralen venösen Zugangsgeräten gelten nicht als größere Operation. (ICTRP)

not available

Primary and secondary end points
Phase I: Maximale tolerierte Dosis (MTD) / Empfohlene Phase 2-Dosis (RP2D); Phase II: Beste Gesamtansprechrate (ORR) (ICTRP)

Gesamtüberleben (OS); Ereignisfreies Überleben (EFS); Kumulative Inzidenz von Rückfällen (CIR); Anzahl der Patienten, die nach der experimentellen Therapie zur hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) übergehen; Kumulative Gesamtansprechrate (ORR); Rate der dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs); Höchstplasma-Konzentration (Cmax) (ICTRP)

Registration date
24.11.2022 (ICTRP)

Incorporation of the first participant
not available

Secondary sponsors
Innovative Therapies For Children with Cancer Consortium;IBFM;Fight Kids Cancer (ICTRP)

Additional contacts
Paco Bautista, MD PhD;Michel Zwaan, Prof. dr.;Anne Elsinghorst, hem-ismart@prinsesmaximacentrum.nl, +316 5000 6270, Princess M?xima Center,Princess M?xima Center, (ICTRP)

Secondary trial IDs
2021-003398-79 (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05658640 (ICTRP)