Migliora la steatosi epatica fibrotica dopo terapia farmacologica rispetto alla chirurgia per la perdita di peso (FLAMES)?

Brazil, Canada, Finland, India, Ireland, Italy, Kuwait, Mexico, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom, United States (ICTRP)

ICTRP Trial ID
NCT06374875 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
FLAMES - Fibrosis Lessens After Metabolic Surgery A Prospective Multicenter International Randomized Controlled Trial Comparing Surgical and Medical Therapies in the Treatment of Advanced Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis (BASEC)

Academic title
Uno studio controllato randomizzato internazionale multicentrico prospettico che confronta le terapie chirurgiche e mediche nel trattamento della steatoepatite metabolica avanzata associata a disfunzione metabolica (ICTRP)

Public title
La fibrosi diminuisce dopo la chirurgia metabolica (ICTRP)

Disease under investigation
Malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD) Malattia epatica grassa non alcolica Disfunzione metabolica associata a steatoepatite (MASH) Fibrosi epatica Obesità (ICTRP)

Intervention under investigation
Procedura: Chirurgia metabolica Farmaco: Terapia basata su incretine (ICTRP)

Type of trial
Interventional (ICTRP)

Trial design
Allocazione: Randomizzata. Modello di intervento: Assegnazione parallela. Scopo primario: Trattamento. Mascheramento: Singolo (Valutatore degli esiti). (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Criteri di inclusione

L'ingresso nello studio richiede che il paziente:

1. Sia un candidato per l'anestesia generale

2. Sia idoneo per la chirurgia metabolica (RYGB o SG) in base alle linee guida ASMBS/IFSO 2022

3. Abbia copertura assicurativa per la chirurgia metabolica (i requisiti possono variare in ogni
paese)

4. Abbia un'età compresa tra 18 e 75 anni al momento della firma del consenso informato

5. Abbia un BMI ≥35 e ≤70 kg/m2 al momento della prima visita dello studio

6. FIB-4 ≤ 1.3

7. Almeno uno dei seguenti 5 criteri che suggeriscono la presenza di fibrosi avanzata:

- LSM ≥ 12 kPa tramite VCTE utilizzando FibroScan

- LSM ≥ 12 kPa tramite SWE

- LSM ≥ 1.7 m/s tramite ARFI

- LSM ≥ 3.63 kPa MRE

- Punteggio ELF ≥ 9.8

8. I pazienti con e senza T2DM sono idonei per lo studio. I pazienti con T2DM devono
essere stati a una dose stabile di farmaci anti-diabetici (incluso insulina ma non
semaglutide o tirzepatide o liraglutide) per almeno 3 mesi prima dell'ingresso,
con emoglobina glicata (HbA1c) ≤12%.

9. Peso stabile auto-riportato nei 6 mesi precedenti la prima visita dello studio (nessuna perdita di peso
>10% nei 6 mesi precedenti la prima visita dello studio)

a. Nei pazienti con test non invasivi storici o biopsia epatica, è consentita una perdita di
peso non superiore al 10% dai 6 mesi precedenti i test storici fino alla
prima visita dello studio

10. Abbia la capacità e la volontà di partecipare allo studio, fornire il consenso
informato e accettare uno dei bracci coinvolti nello studio

11. Può comprendere le opzioni e rispettare i requisiti di ciascun braccio, compresa
una biopsia epatica eseguita durante il periodo di screening (se non è disponibile una biopsia adeguata entro
12 mesi prima dello screening) e una biopsia epatica dopo 2 anni

12. Abbia un test di gravidanza urinario negativo alla prima visita e alle visite di randomizzazione per
le donne in età fertile.

13. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per 2
anni

8.2 Criteri di esclusione

I pazienti che soddisfano i seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Storia nota di altre malattie epatiche croniche (indotte da farmaci, epatite virale,
autoimmune e genetica):

- Epatite B come rilevato dalla presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)

- Epatite C come rilevato dalla presenza di RNA del virus dell'epatite C (HCV) (nel caso in cui il
test di screening per l'epatite C sia positivo, il test di conferma è decisivo)

- Malattia epatica autoimmune diagnosticata da anticorpi o istologia epatica compatibile

- Cirrosi biliare primaria definita dalla presenza di almeno 2 criteri
(fosfatasi alcalina elevata, presenza di anticorpi anti-mitocondriali e
evidenza istologica di colangite distruttiva non suppurativa e distruzione
dei dotti biliari interlobulari)

- Colangite sclerosante primaria

- Malattia di Wilson diagnosticata da ceruloplasmina bassa o istologia epatica compatibile

- Deficit di alfa-1-antitripsina diagnosticato da livello di alfa1-antitripsina o
istologia epatica

- Emocromatosi diagnosticata da mutazioni HFE (C282Y, H63D), livelli di ferritina e
saturazione della transferrina, o presenza di ferro colorabile 3+ o 4+ su biopsia epatica

- Malattia epatica indotta da farmaci diagnosticata da anamnesi medica

- Ostruzione nota dei dotti biliari

- Cancro al fegato sospettato o provato

2. Variazione di peso >10% nei 6 mesi precedenti la prima visita dello studio o prima della
biopsia epatica storica

3. Trattamento con semaglutide, tirzepatide o liraglutide (per obesità o per T2DM)
<90 giorni prima della prima visita dello studio.

Tuttavia, i pazienti possono partecipare se sono stati a una dose bassa (o
sono su agonisti GLP-1 di vecchia generazione) e hanno perso meno del 10% del loro peso corporeo
da quando hanno iniziato il farmaco.

4. Diabete di tipo 1 o diabete autoimmune

5. Casi noti di infezione da virus dell'immunodeficienza umana

6. Precedente chirurgia bariatrica e metabolica di qualsiasi tipo

Le procedure invertite come il bendaggio gastrico o il pallone intragastrico rimosso almeno 3 mesi prima della prima visita dello studio sono consentite.

7. Precedente chirurgia complessa del foregut, comprese le chirurgia esofagea e gastrica,
procedure anti-reflusso, deviazione biliare e chirurgia traumatica complessa

8. Qualsiasi chirurgia che richiede anestesia generale entro 1 mese prima della firma del consenso

9. Storia di trapianto di organo solido

10. Grave malattia polmonare definita come FEV1 < 50% del valore previsto

11. Malattia cardiaca o aterosclerotica significativa (programmata per sottoporsi a procedure di rivascolarizzazione cardiaca,
coronarica, carotidea o arteriosa periferica nei prossimi 12
mesi)

12. Grave malattia cardiopolmonare non compensata che porta alla Classe IV o V della American Society of
Anesthesiologists

13. Classificato come Classe IV della New York Heart Association

14. Frazione di eiezione ventricolare sinistra <25% al momento dello screening

15. Infarto miocardico, angina instabile, ictus, intervento chirurgico cardiaco, posizionamento di stent coronarico negli ultimi 6 mesi

16. Insufficienza renale cronica con eGFR inferiore a 30 mL/min/1.73 m2, o in dialisi

17. Presenza di grande ernia iatale (>7 cm)

18. Presenza di malattia di Crohn

19. Disturbi psichiatrici, inclusi (ma non limitati a) demenza, psicosi attiva,
depressione severa che richiede 3 o più farmaci, storia di tentativi di suicidio,
abuso attivo di alcol o sostanze negli ultimi 12 mesi che, secondo il parere
degli investigatori, potrebbero squalificare il paziente dalla chirurgia metabolica

20. Gravidanza, intenzione di rimanere incinta o non utilizzo di misure contraccettive adeguate

21. Allattamento

22. Diagnosi di malignità nei 3 anni precedenti (eccetto carcinoma a cellule squamose e basocellulare della pelle)

23. Anemia definita come emoglobina inferiore a 9 g/dL

24. In terapia con anticoagulanti a dosi terapeutiche come warfarin o anticoagulanti orali diretti
(DOAC)

25. Storia nota di disturbi della coagulazione, inclusa embolia polmonare e trombosi venosa profonda

26. Giudizio clinico che l'aspettativa di vita è inferiore a 3 anni

27. Uso di terapia sperimentale entro 3 mesi prima della firma del consenso

28. Storia di carcinoma pancreatico

29. Pancreatite acuta < 180 giorni prima dello screening

30. Storia o presenza di pancreatite cronica

31. Presenza di nodulo tiroideo preoccupante

32. Malattia tiroidea non controllata: ormone stimolante la tiroide (TSH) > 6.0 mIU/L o < 0.1
mIU/L prima della prima visita dello studio

- I pazienti in trattamento per ipotiroidismo possono essere inclusi se la
dose di sostituzione ormonale tiroidea è stata stabile per almeno 3 mesi.

- I pazienti il cui TSH è al di fuori del range ma hanno livelli normali di ormoni tiroidei possono essere inclusi.

33. Storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide (MTC) o in pazienti
con sindrome di neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2)

34. Evidenza o storia di ascite o peritonite batterica spontanea che richiede(va)
trattamento

Tra (ICTRP)

not available

Primary and secondary end points
Miglioramento di almeno 1 stadio di fibrosi della classificazione di fibrosi di Kleiner e nessun peggioramento di MASH nella biopsia epatica ripetuta. (ICTRP)

Risoluzione di MASH nella biopsia epatica ripetuta; Risoluzione di MASH e miglioramento della fibrosi nella biopsia epatica ripetuta; Progressione della fibrosi nella biopsia epatica ripetuta; Percentuale media di perdita di peso; Qualità della vita specifica per la malattia (QoL) (ICTRP)

Registration date
not available

Incorporation of the first participant
not available

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
Ali Aminian, MD;Chytaine Hall, hallc1@ccf.org, 216-445-3983, The Cleveland Clinic, (ICTRP)

Secondary trial IDs
24-213 (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06374875 (ICTRP)