Klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Antibiotikatherapie in Kombination mit Enzalutamid bei metastasierendem, hormonresistentem Prostatakrebs

Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

ICTRP Trial ID
NCT06126731 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
Studio di fase I/II per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antitumorale preliminare di una terapia antibiotica combinata orale per modulare il microbioma in combinazione con enzalutamide nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) (BASEC)

Academic title
PROMIZE: Eine Phase I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufigen antitumoralen Aktivität einer oralen Kombinationstherapie mit Antibiotika zur Modulation des Mikrobioms in Kombination mit Enzalutamid bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC). (ICTRP)

Public title
Kombinationsstudie von Antibiotika mit Enzalutamid (PROMIZE) (ICTRP)

Disease under investigation
Metastatischer kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC) (ICTRP)

Intervention under investigation
Medikament: Vancomycin 125 mg Medikament: Enzalutamid 40 mg Medikament: Amoxicillin 500 mg Medikament: Metronidazol 400 mg Medikament: Ciprofloxacin 500 mg (ICTRP)

Type of trial
Interventional (ICTRP)

Trial design
Zuteilung: N/A. Interventionsmodell: Einzelgruppen-Zuweisung. Hauptzweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offene Studie). (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch nachgewiesener metastatischer kastrationsresistenter Prostatakrebs oder Adenokarzinom, das auf eine konventionelle Behandlung nicht anspricht oder für das keine konventionelle Therapie existiert oder vom Patienten abgelehnt wird.

2. Dokumentierte Progression des Prostatakrebses, wie vom Prüfer anhand der RECIST (v1.1) und PCWG3-Kriterien beurteilt, mit mindestens einem der folgenden Kriterien:

1. Progression der Weichgewebe-/viszeralen Erkrankung nach RECIST (v1.1) und/oder,

2. Progression der Knochenerkrankung nach PCWG3-Knochenscan-Kriterien und/oder,

3. Progression des PSA nach PCWG3-PSA-Kriterien und/oder

4. Klinische Progression mit zunehmenden Schmerzen und Bedarf an palliativem Radiotherapie für Knoch metastasen.

3. Phase I: Patienten, die nach mindestens 12 Wochen Behandlung mit einem NAAT innerhalb der letzten 6 Monate fortgeschritten sind. Phase II: Patienten, die nach mindestens 12 Wochen Behandlung mit einem NAAT innerhalb der letzten 6 Monate (für die Kombinationstherapie) oder mehr als 6 Monate vor Studienbeginn (für Enzalutamid allein Widerstand) fortgeschritten sind.

4. Zuvor fortgeschritten auf mindestens einer Linie der Taxan-Chemotherapie (oder nicht geeignet oder nicht bereit, ein Taxan zu erhalten).

5. Anhaltende Androgenentzug, der einen Serumtestosteronspiegel von weniger als 50 ng/dL (weniger als 2,0 nM) aufrechterhält, ist zwingend erforderlich.

6. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.

7. In der Lage, Tabletten zu schlucken.

8. Archivales Tumorgewebe muss für Analysen verfügbar sein.

9. Bereit, prä- und posttherapeutische Biopsien durchzuführen, wenn eine Biopsie machbar ist.

10. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0-2 (Anhang 1).

11. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten angegebenen Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche (Tag -7 bis Tag 1) vor der ersten Dosis des IMP des Patienten durchgeführt werden.

Hämoglobin (Hb): = 9,0 g/dL

Absolute Neutrophilenzahl: = 1,5 x 10^9/L

Thrombozytenzahl: = 75 x 10^9/L

Serum-Bilirubin: = 1,5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN)

Alanin-Aminotransferase (ALT): = 2,5 x (ULN), es sei denn, erhöht aufgrund eines Tumors, in diesem Fall sind bis zu 5 x ULN zulässig.

Aspartat-Aminotransferase (AST): = 2,5 x (ULN), es sei denn, erhöht aufgrund eines Tumors, in diesem Fall sind bis zu 5 x ULN zulässig.

Serumkreatinin / berechnete Kreatinin-Clearance: = 1,5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN) / GFR = 50 mL/min (unkorrigierter Wert)

Serumalbumin: >25 g/L

12. 18 Jahre oder älter

13. Schriftliche (unterzeichnete und datierte) informierte Zustimmung und in der Lage, mit der Behandlung und Nachsorge zu kooperieren.

14. Bereit und in der Lage, die Studienanforderungen einschließlich der Sammlung von Blut, frischem Tumorgewebe, Urin, rektalem Abstrich und Stuhlproben zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

1. Chirurgie, Strahlentherapie, Chemotherapie oder andere antikrebsbezogene Therapien innerhalb von 4 Wochen vor dem Studienbeginn (6 Wochen für Bicalutamid). Die Verwendung von Bisphosphonaten oder RANK-Ligand-Inhibitoren bei Patienten mit bekannter Osteopenie oder Osteoporose oder Knoch metastasen ist erlaubt. Ausschlüsse für vorherige antiandrogene Behandlungen wie folgt:

- Patienten, die Enzalutamid unmittelbar vor der Studie erhalten haben, können Enzalutamid ohne Abbruch fortsetzen.

- Vorherige Flutamidbehandlung innerhalb der letzten 4 Wochen. Hinweis: Patienten, deren PSA nicht auf die als zweite Linie oder später durchgeführten Antiandrogene reagiert hat, benötigen nur eine 14-tägige Abbruchzeit.

- Vorherige Bicalutamid (Casodex) und Nilutamid (Nilandron) Behandlung innerhalb der letzten 6 Wochen.

- Vorherige Progesteron-, Medroxyprogesteron-, Gestagen-, Cyproteronacetat-, Tamoxifen- und 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren innerhalb der letzten 2 Wochen (14 Tage).

2. Anhaltende toxische Manifestationen vorheriger Behandlungen. Ausnahmen sind Alopezie oder bestimmte Grad-1-Toxizitäten, die nach Meinung des Prüfers und der DDU den Patienten nicht ausschließen sollten.

3. Vorherige Behandlung mit irgendeinem systemischen Antibiotikum innerhalb von 12 Wochen vor Studienbeginn.

4. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion oder Unverträglichkeit gegenüber irgendeinem Penicillin, Amoxicillin, Metronidazol, Vancomycin, Ciprofloxacin oder Enzalutamid.

5. Vorgeschichte von Sehnenstörungen aufgrund von Chinolonen.

6. Verwendung von Medikamenten, die in der Liste der verbotenen Begleitmedikamente aufgeführt sind, einschließlich starker Induktoren und Inhibitoren von CYP450 (bitte beziehen Sie sich auf http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). Produkte aus Sevilla-Orange oder Grapefruit und alle pflanzlichen Medikamente sollten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung vermieden werden.

7. Gleichzeitige Behandlung mit verbotenen Medikamenten, zu denen Medikamente gehören, die ototoxisch, neurotoxisch und nephrotoxisch sind.

8. Bekannte oder vermutete leptomeningeale Metastasen oder unbehandelte Hirnmetastasen. Patienten mit Hirnmetastasen, die behandelt wurden und radiologisch stabil sind, können für die Studie in Betracht gezogen werden.

9. Vorgeschichte von Schlaganfall, Epilepsie oder aktuellem übermäßigem Alkoholkonsum. Vorgeschichte von klinisch signifikantem Hörverlust, einschließlich, aber nicht beschränkt auf kongenitalen Hörverlust, Bedarf an Hörgeräten, anhaltende akute oder chronische Ohrenentzündung, Vorgeschichte von Trommelfellperforation, Tinnitus, Schwindel, Menière-Krankheit, zerebrovaskuläre Ischämie.

10. Vorgeschichte von klinisch signifikantem Hörverlust, einschließlich, aber nicht beschränkt auf kongenitalen Hörverlust, Bedarf an Hörgeräten, anhaltende akute oder chronische Ohrenentzündung, Vorgeschichte von Trommelfellperforation, Tinnitus, Schwindel, Menière-Krankheit, zerebrovaskuläre Ischämie.

11. Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter (es sei denn, sie stimmen zu, eine Barrieremethode der Empfängnisverhütung [Kondom plus Spermizid] oder sexuelle Enthaltsamkeit ab dem ersten Zeitpunkt der Verabreichung eines der Prüfpräparate während der gesamten Studie und für 6 Monate danach zu verwenden). Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen auch bereit sein, sicherzustellen, dass ihr Partner während des gleichen Zeitraums eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwendet, z. B. hormonelle Empfängnisverhütung, Intrauterinpessar, Diaphragma mit spermizidem Gel oder sexuelle Enthaltsamkeit). Patienten mit schwangeren oder stillenden Partnern müssen darauf hingewiesen werden, eine Barrieremethode der Empfängnisverhütung (z. B. Kondom plus spermizides Gel) zu verwenden, um eine Exposition des Fötus oder Neugeborenen zu verhindern.

Hinweis: Enthaltsamkeit wird nur als akzeptable Methode der Empfängnisverhütung angesehen, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. Periodische Enthaltsamkeit (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, post-ovulatorische Methoden) und Rückzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

12. Jede Bedingung, die die enterale Absorption nach Meinung des Prüfers erhöhen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Malabsorptionssyndrome, beeinträchtigte GI-Motilität, chronische Pankreatitis, partielle oder vollständige Magen- und/oder Darmresektionen, Vorgeschichte von klinisch signifikantem gastrointestinalem Blutungen in den letzten 6 Monaten, Vorgeschichte von mesenterialer Ischämie oder Darmverschluss, chronischem Durchfall (=Grad 2), entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).

13. Hoher medizinischer Risikofaktor aufgrund nicht-malignanter syst (ICTRP)

not available

Primary and secondary end points
Bestätigung der Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination von Amoxicillin plus Metronidazol (2 Wochen), gefolgt von Ciprofloxacin plus Vancomycin (2 Wochen) zusammen mit Enzalutamid in Phase I bei mCRPC-Patienten.; Beschreibung des Sicherheitsprofils der Antibiotikakombinationen zusammen mit Enzalutamid in Phase I.; Bestimmung der Ansprechrate der Antibiotikakombinationen bei Patienten mit mCRPC in Phase II. (ICTRP)

Dokumentation möglicher antitumoraler Aktivität bei Patienten in Phase I.; Bewertung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei mCRPC-Patienten, die die Antibiotikakombinationen in Phase I erhalten.; Bewertung des PFS bei mCRPC-Patienten, die die Antibiotikakombinationen zusammen mit Enzalutamid in Phase II erhalten.; Bestimmung der Zeit bis zur PSA-Progression ab dem Datum des Beginns der Antibiotikabehandlung; Bestimmung der Dauer des PSA-Rückgangs als Schätzung der biochemischen antitumoralen Aktivität der Kombination von Amoxicillin plus Metronidazol (2 Wochen), gefolgt von Ciprofloxacin plus Vancomycin (2 Wochen) zusammen mit Enzalutamid.; Bestimmung des maximalen Prozentsatzes und des absoluten PSA-Rückgangs von der Ausgangsbasis; Bestimmung des radiologischen PFS (rPFS) der Kombination von Antibiotika und Enzalutamid in Phase II.; Bestimmung der Zeit bis zur radiologischen Progression bei der Kombination von Antibiotika und Enzalutamid in Phase II.; Schätzung des OS bei mCRPC-Patienten, die die Antibiotikakombinationen zusammen mit Enzalutamid in Phase II erhalten.; Weitere Charakterisierung des Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils der Antibiotikakombinationen mit Enzalutamid in Phase II.; Identifizierung von Biomarkern für das Ansprechen auf die Antibiotikakombinationen und die antitumorale Aktivität in Phase II.; Bewertung des peripheren zirkulierenden Neutrophilen-zu-Lymphozyten-Verhältnisses (NLR) als Determinante des Ansprechens auf die Behandlung in Phase II. (ICTRP)

Registration date
25.10.2023 (ICTRP)

Incorporation of the first participant
not available

Secondary sponsors
Prostate Cancer Foundation (ICTRP)

Additional contacts
Johann De Bono, MDHannah Badham, MSc, hannah.badham@icr.ac.uk, 02087224497, National Health Service, United Kingdom (ICTRP)

Secondary trial IDs
CCR5461 (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06126731 (ICTRP)