PNOC022: Eine Kombinationstherapiestudie mit einem adaptiven Plattformdesign für Kinder und junge Erwachsene mit diffusen Mittellinien-Gliomen (DMGs), einschließlich diffuser intrinsischer pontiner Gliome (DIPGs) bei Erstdiagnose, nach Strahlentherapie und zum Zeitpunkt der Progression

Criteria for participation in trial
Einschlusskriterien: Kohorte 1A und 1B (Teilnehmer mit neu diagnostiziertem DMG vor der Strahlentherapie): Neue Diagnose eines DMG mit Bildgebung und/oder Pathologie, die mit einem DMG übereinstimmt, einschließlich Rückenmarkstumoren. In Kohorte 1B ist eine vorherige Tumorgewebebestätigung von DMG zwingend erforderlich, und die Pathologie muss mit einem DMG übereinstimmen, einschließlich diffuses Mittellinien-Gliom H3K27M-Mutant WHO Grad 3 und 4 H3-Wildtyp-Gliome. Alle Kohorten: Vorherige Anwendung von Temozolomid während der Strahlentherapie in maximaler Standarddosierung für Kinder (definiert als 90 mg/m2 /Dosis kontinuierlich während der Strahlentherapie über 42 Tage) oder Dexamethason ist erlaubt. Alle Kohorten: Kortikosteroide: Teilnehmer, die Dexamethason erhalten, müssen mindestens 3 Tage vor der Baseline-MRT-Untersuchung eine stabile oder abnehmende Dosis haben. Alle Kohorten: Der Teilnehmer muss eine angemessene Organfunktion aufweisen, definiert als: Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als: Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) = 1000/mm3 (1,0 g/l) und Thrombozytenzahl = 100.000/mm3 (100x109/l) (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen innerhalb von mindestens 7 Tagen vor der Einschreibung). Angemessene Nierenfunktion definiert als: Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR = 70 mL/min/1,73 m2 oder ein Serumkreatinin innerhalb der normalen Grenzen für das Alter. Angemessene Leberfunktion definiert als: Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) = 1,5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN) für das Alter und SGPT (ALT) = 2x ULN und Serumalbumin = 2 g/dL. Angemessene Lungenfunktion definiert als: Keine Anzeichen von Dyspnoe in Ruhe, keine Belastungsintoleranz aufgrund von Lungeninsuffizienz und eine Puls-Oxymetrie von > 92 % bei Raumluft. Angemessene gastrointestinale Funktion definiert als: Durchfall < Grad 2 nach CTCAE v5.0. Angemessene Stoffwechsel-Funktion definiert als: Nicht-nüchtern Glukose < 125 mg/dL ohne Verwendung von antihyperglykämischen Mitteln. Wenn die nicht-nüchterne Glukose > 125 mg/dL beträgt, sollte eine nüchterne Glukosemessung durchgeführt werden. Wenn die nüchterne Glukose = 160 mg/dL ohne Verwendung von antihyperglykämischen Mitteln beträgt, erfüllt der Teilnehmer die Kriterien für eine angemessene Stoffwechsel-Funktion. Triglyceride von < 300 mg/dl und Gesamtcholesterin von < 300 mg/dl können bei Bedarf mit lipidsenkenden Medikamenten erreicht werden. Angemessene Herzfunktion definiert als: Keine Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz oder familiäre Vorgeschichte des langen QT-Syndroms. Ein EKG muss durchgeführt werden, um das QTC zu überprüfen. Wenn ein abnormer Wert festgestellt wird, sollte das EKG dreifach wiederholt werden. ? QTC <470 msec Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz, die ein Risiko für zugrunde liegende Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben oder eine Vorgeschichte der Exposition gegenüber kardiotoxischen Medikamenten haben, müssen eine angemessene Herzfunktion aufweisen, wie durch ein Echokardiogramm bestimmt. ? Verkürzungsfraktion von =27% durch Echokardiogramm Angemessene neurologische Funktion definiert als: Teilnehmer mit Anfallsleiden können eingeschlossen werden, wenn das Anfallsleiden gut kontrolliert ist. Alle Kohorten: Die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, angemessene Verhütungsmethoden zu verwenden. Angemessene Methoden umfassen: hormonelle oder Barrieremethoden der Geburtenkontrolle oder Enthaltsamkeit vor Studienbeginn und während der gesamten Studienteilnahme. Sollte eine Frau während ihrer Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie sofort ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder eingeschlossen werden, müssen ebenfalls zustimmen, angemessene Verhütungsmethoden vor der Studie und während der gesamten Studienteilnahme zu verwenden. (ICTRP)

Exclusion criteria
Ausschlusskriterien: Kohorte 1A und 1B (Teilnehmer mit neu diagnostiziertem DMG vor der Strahlentherapie): Vorherige Exposition gegenüber Strahlentherapie. Thalamisches H3K27M DMG, Alle Kohorten: Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger oder stillend sein. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Therapie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (sofern klinisch angezeigt)., Alle Kohorten: Aktiver illegaler Drogenkonsum oder Diagnose von Alkoholismus., Alle Kohorten: Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die in der Studie verwendeten Mittel zurückzuführen sind., Alle Kohorten: Nachweis einer disseminierten Erkrankung, einschließlich multifokaler Erkrankung, diffusen leptomeningealen Erkrankungen oder Nachweis einer CSF-Dissemination., Alle Kohorten: Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb von 3 Jahren nach Beginn der Studienmedikation eine aktive Behandlung erfordert., Alle Kohorten: Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4/5-Hemmern während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments., Alle Kohorten: Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4/5-Induktoren, zu denen enzyminduzierende Antiepileptika (EIAEDs, siehe Anhang I) gehören, während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung. Gleichzeitige Kortikosteroide sind erlaubt., Kohorte 2A und 2B: Für Tumoren, die keinen pontinen oder Rückenmarksepicentrum haben, gelten die folgenden spezifischen Ausschlusskriterien: o Thalamisches H3K27M DMG, das eine Standardstrahlung ohne gleichzeitige Therapie (außer Temozolomid) erhalten hat, Kohorte 1A und 2A (Teilnehmer mit neu diagnostiziertem DMG vor der Strahlentherapie und die zuvor keine Tumorgewebesammlung vor Studienbeginn durchgeführt haben): Für eine Gewebeentnahme/Biopsie als nicht geeignet erachtet., Kohorte 3A und 3B (Teilnehmer mit DMG bei Progression): Vorherige Exposition gegenüber Re-Bestrahlung bei Tumorprogression. Patienten, die an Studien zur Untersuchung von ONC201 in der Erstbehandlung teilgenommen haben, sind nicht berechtigt. Vorherige ONC201-Exposition im Rahmen von PNOC022 oder erweiterten Zugangsprogrammen ist zulässig., Alle Kohorten: Diagnose eines histon H3-Wildtyp Grad 2 diffuses Astrozytom, Alle Kohorten: Untersuchungsmedikamente o Teilnehmer, die derzeit ein anderes Untersuchungsmedikament erhalten. Untersuchungsbildgebende Mittel oder Mittel, die verwendet werden, um die Tumorsichtbarkeit bei Bildgebungsverfahren oder während der Tumorbiopsie/-resektion zu verbessern, sollten mit den Studienleitern besprochen werden., Alle Kohorten: Antikrebsmittel o Teilnehmer, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten., Alle Kohorten: Teilnehmer mit einer bekannten Erkrankung, die ihr Immunsystem beeinträchtigt, wie HIV oder Hepatitis B oder C oder eine Autoimmunerkrankung, die eine systemische zytotoxische oder immunsuppressive Therapie erfordert. Hinweis: Teilnehmer, die derzeit inhalative, intranasale, okulare, topische oder andere nicht-oral oder nicht-IV-Kortikosteroide verwenden, sind nicht unbedingt von der Studie ausgeschlossen, müssen jedoch mit dem Studienleiter besprochen werden., Alle Kohorten: Teilnehmer mit unkontrollierten Infektionen oder anderen unkontrollierten systemischen Erkrankungen. (ICTRP)