Uno studio clinico aperto, multicentrico di fase 2 sulla sicurezza, efficacia, farmacocinetica e farmacodinamica di CGT9486 come monoterapia in pazienti con mastocitosi sistemica avanzata

Criteria for participation in trial
1. Diagnosi di una delle seguenti diagnosi avanzate di mastocitosi basata sui criteri diagnostici dell'OMS (Allegato A): - ASM - SM-AHN (La neoplasia ematologica associata deve essere mieloide, con le seguenti diagnosi escluse dalla partecipazione allo studio: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica ad alto o molto alto rischio secondo la definizione del Revised International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes, malignità positive per il cromosoma Philadelphia e pazienti con ≥10 % di cellule blastiche nel midollo osseo) - MCL 2. Malattia misurabile secondo i criteri di consenso modificati IWG-MRT-ECNM per l'idoneità e la risposta al CI (Allegato C) 3. Capacità di fornire un consenso informato scritto 4. Capacità e volontà di partecipare agli esami e al programma delle visite dello studio 5. Età ≥18 anni 6. Stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 3 7. Risultati clinicamente accettabili degli esami di laboratorio locali (chimica clinica, ematologia) entro determinati limiti specificati di seguito: a. Numero assoluto di granulociti neutrofili >500/μL (solo per i pazienti che partecipano alla parte 1) b. Numero di piastrine ≥50.000/μL nelle 2 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio c. AST e ALT ≤2,5× limite superiore della norma (ULN) o ≤5×ULN se è presente un coinvolgimento epatico da AdvSM d. Livello di bilirubina diretta ≤1,5×ULN; se è associato a AdvSM, può essere ≤3×ULN e. Chiarimento della creatinina calcolata (Cockcroft-Gault) >40 mL/min f. Tryptase sierica ≥20 ng/ml 8. Per le donne in età fertile (definite come fisiologicamente e anatomicamente capaci di rimanere incinte), conferma di un test di gravidanza sierico negativo e consenso all'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace o di almeno due metodi efficaci contemporaneamente durante il periodo di trattamento dello studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di CGT9486; per i soggetti maschili, consenso all'uso di una contraccezione barriera efficace (cioè preservativi) durante il periodo di trattamento dello studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di CGT9486 9. Capacità di deglutire compresse (BASEC)

Exclusion criteria
1. Tossicità persistente di una terapia precedente per AdvSM che non è diminuita a ≤ grado 1. 2. Pazienti con neoplasia ematologica che richiede un trattamento antineoplastico immediato. 3. Malattia cardiaca clinicamente significativa, definita da una delle seguenti condizioni: a. Aritmie cardiache non controllate o non trattate b. Sindrome del QT lungo congenito o assunzione simultanea di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT, ad eccezione dei farmaci necessari per il trattamento delle infezioni e con un basso rischio di prolungamento del QTc. c. Un prolungamento significativo dell'intervallo QT/QTc all'inizio del trattamento (ad esempio, rilevazione ripetuta di un intervallo QTcF >480 ms). d. Storia di malattia cardiaca clinicamente significativa o insufficienza cardiaca congestizia > classe II della New York Heart Association. (I pazienti non devono avere angina instabile [sintomi anginosi a riposo] o angina insorta di recente negli ultimi 3 mesi o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi) e. Eventi tromboembolici o trombotici arteriosi o venosi come ad esempio un ictus (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio (ad eccezione di una trombosi venosa catetere correttamente trattata avvenuta più di un mese prima della prima dose del farmaco in studio). 4. Positività nota per la fusione FIP1L1-PDGFRA (eccetto per i pazienti che hanno mostrato una recidiva o una progressione della malattia durante un trattamento precedente con imatinib). I pazienti con eosinofilia (numero di eosinofili >1,5 × 10^9/L) in cui non è rilevabile alcuna mutazione KIT-D816V devono dimostrare, prima dell'inclusione nello studio, che non esiste alcuna mutazione di fusione PDGFRA medianteibridazione in situ con fluorescenza o reazione a catena della polimerasi. 5. Qualsiasi altra malattia grave nota concomitante o qualsiasi condizione medica grave e/o non controllata (ad esempio, diabete non controllato o infezione attiva non controllata) che potrebbe interferire con la partecipazione allo studio. 6. Siero positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1 o 2, positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o positivo per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV). (I soggetti con anticorpi HCV positivi possono essere ammessi se l'RNA HCV non è rilevabile in un test quantitativo di RNA HCV, previa consultazione con il medico responsabile). 7. Infezioni batteriche, fungine o virali sistemiche attive e non controllate al momento dello screening. 8. Evento emorragico clinicamente significativo nella storia clinica nei 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o necessità di anticoagulazione terapeutica durante lo studio. 9. Negli ultimi 3 anni precedenti l'inclusione nello studio è stata diagnosticata o trattata una malattia maligna diversa da quella in studio, oppure si prevede che sia necessario un trattamento per una malattia maligna attiva. (Le seguenti malattie sono ammesse nei 3 anni precedenti l'inizio dello studio se il soggetto ha ricevuto un trattamento locale definitivo [ad esempio, escissione chirurgica, radioterapia esterna o altro trattamento locale con intento curativo]: cancro della pelle non melanomatoso, cancro della prostata localizzato o carcinoma in situ). 10. Qualsiasi condizione che, a giudizio dell'investigatore, potrebbe ostacolare il rispetto del protocollo dello studio. 11. Sei attualmente incinta o stai allattando. 12. Trattamento con una terapia citoreductiva (inclusi Midostaurin e altri inibitori della tirosina chinasi, idrossiurea, azacitidina) o un farmaco in studio meno di 14 giorni e per Cladribina, interferone alfa, interferone pegilato e terapia anticorpale (ad esempio, Brentuximab Vedotin) meno di 28 giorni prima della biopsia del midollo osseo di screening per questo studio. 13. Fattore di crescita ematopoietico (ad esempio, fattore di stimolazione delle colonie di granulociti [GCSF], fattore di stimolazione delle colonie di granulociti-macrofagi) ricevuto entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. 14. Forti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 14 giorni o 5 emivite di farmaci, a seconda di quale sia più lungo, prima della prima dose del farmaco in studio o necessità di continuare il trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A4 durante lo studio (vedere Allegato H). 15. Necessità di trattamento con steroidi (>10 mg di prednisone o equivalente al giorno). (I soggetti che ricevono una dose stabile di prednisone o equivalente di ≤10 mg al giorno sono idonei). 16. Nota ipersensibilità a CGT9486 o a uno dei suoi componenti. (BASEC)