Une étude clinique ouverte, multicentrique de phase 2 sur la sécurité, l'efficacité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de CGT9486 en tant que monothérapie chez des patients atteints de mastocytose systémique avancée

Criteria for participation in trial
1. Diagnostic d'un des diagnostics avancés de mastocytose suivants basé sur les critères de diagnostic de l'OMS (Annexe A) : - ASM - SM-AHN (La néoplasie hématologique associée doit être myéloïde, les diagnostics suivants excluant la participation à l'étude : leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique à très haut ou haut risque selon la définition du Système de Scoring Prognostique International Révisé pour les Syndromes Myélodysplasiques, malignités positives pour le chromosome de Philadelphie et patients avec ≥10 % de cellules blastiques dans la moelle osseuse) - MCL 2. Maladie mesurable selon les critères de consensus modifiés IWG-MRT-ECNM pour l'éligibilité et la réponse au CI (Annexe C) 3. Capacité à fournir un consentement écrit éclairé 4. Capacité et volonté de participer aux examens et au calendrier des visites de l'étude 5. Âge ≥18 ans 6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 3 7. Résultats cliniquement acceptables des examens de laboratoire locaux (chimie clinique, hématologie) dans certaines limites spécifiées ci-dessous : a. Nombre absolu de granulocytes neutrophiles >500/μL (uniquement pour les patients participant à la partie 1) b. Nombre de plaquettes ≥50.000/μL dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude c. AST et ALT ≤2,5× limite supérieure de la normale (ULN) ou ≤5×ULN si une atteinte hépatique est liée à AdvSM d. Taux de bilirubine directe ≤1,5×ULN ; s'il est lié à AdvSM, il peut être ≤3×ULN e. Clairance de la créatinine calculée (Cockcroft-Gault) >40 mL/min f. Tryptase sérique ≥20 ng/ml 8. Pour les femmes en âge de procréer (définies comme physiologiquement et anatomiquement capables de tomber enceinte), confirmation d'un test de grossesse sérique négatif et accord pour utiliser une méthode de contraception hautement efficace ou au moins deux méthodes efficaces simultanément pendant la période de traitement de l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose de CGT9486 ; pour les sujets masculins, accord pour utiliser une contraception barrière efficace (c'est-à-dire des préservatifs) pendant la période de traitement de l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose de CGT9486 9. Capacité à avaler des comprimés (BASEC)

Exclusion criteria
1. Toxicité persistante d'une thérapie antérieure pour AdvSM qui n'a pas diminué à ≤ grade 1. 2. Patients présentant une néoplasie hématologique nécessitant un traitement antinéoplasique immédiat. 3. Maladie cardiaque cliniquement significative, définie par l'une des conditions suivantes : a. Arythmies cardiaques non contrôlées ou non traitées b. Syndrome du QT long congénital ou prise simultanée de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT, à l'exception des médicaments nécessaires au traitement des infections et présentant un faible risque de prolongement du QTc. c. Un allongement significatif de l'intervalle QT/QTc au début du traitement (par exemple, détection répétée d'un intervalle QTcF >480 ms). d. Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou insuffisance cardiaque congestive > classe II de la New York Heart Association. (Les patients ne doivent pas avoir d'angine instable [symptômes angineux au repos] ou d'angine nouvellement apparue dans les 3 mois précédant le traitement ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le traitement) e. Événements thromboemboliques ou thrombotiques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris des attaques ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du traitement avec le médicament à l'étude (à l'exception d'une thrombose veineuse liée à un cathéter correctement traitée survenue plus d'un mois avant la première dose du médicament à l'étude). 4. Positivité connue pour la fusion FIP1L1-PDGFRA (sauf pour les patients ayant présenté une rechute ou une progression de la maladie sous traitement antérieur à l'imatinib). Les patients présentant une éosinophilie (nombre d'éosinophiles >1,5 × 10^9/L) chez qui aucune mutation KIT-D816V n'est détectable doivent prouver, avant l'inclusion dans l'étude, qu'il n'existe pas de mutation de fusion PDGFRA par hybridation in situ par fluorescence ou par réaction en chaîne par polymérase. 5. Toute autre maladie grave connue concomitante ou tout état médical grave et/ou non contrôlé (par exemple, diabète non contrôlé ou infection active non contrôlée) qui pourrait interférer avec la participation à l'étude. 6. Séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1 ou 2, positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou positif pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC). (Les sujets avec des anticorps VHC positifs peuvent être admis si l'ARN du VHC n'est pas détectable dans un test quantitatif d'ARN du VHC, après consultation avec le médecin responsable). 7. Infections bactériennes, fongiques ou virales systémiques actives et non contrôlées au moment du dépistage. 8. Événement hémorragique cliniquement significatif dans les antécédents dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou nécessité d'une anticoagulation thérapeutique pendant l'étude. 9. Au cours des 3 dernières années précédant l'inclusion dans l'étude, un cancer a été diagnostiqué ou traité, autre que la maladie à l'étude, ou il est prévu qu'un traitement pour un cancer actif soit nécessaire. (Les maladies suivantes sont autorisées dans les 3 ans précédant le début de l'étude si le sujet a reçu un traitement local définitif [par exemple, excision chirurgicale, radiothérapie externe ou autre traitement local à visée curative] : cancer de la peau non mélanome, cancer de la prostate localisé ou carcinome in situ). 10. Tout état qui, selon l'avis de l'investigateur, pourrait entraver le respect du protocole de l'étude. 11. Vous êtes enceinte ou allaitez actuellement. 12. Traitement par une thérapie cytoréductrice (y compris Midostaurin et d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase, Hydroxyurée, Azacitidine) ou un médicament à l'étude moins de 14 jours et pour Cladribine, Interféron alpha, interféron pegylé et une thérapie par anticorps (par exemple, Brentuximab Vedotin) moins de 28 jours avant la biopsie de moelle osseuse de dépistage pour cette étude. 13. Facteur de croissance hématopoïétique (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes [GCSF], facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages) reçu dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. 14. Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours ou 5 demi-vies de médicaments, selon ce qui est le plus long, avant la première dose du médicament à l'étude ou nécessité de poursuivre le traitement avec des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 pendant l'étude (voir Annexe H). 15. Nécessité d'un traitement par des stéroïdes (>10 mg de prednisone ou équivalent par jour). (Les sujets recevant une dose stable de prednisone ou d'un équivalent de ≤10 mg par jour sont éligibles). 16. Hypersensibilité connue à CGT9486 ou à l'un de ses composants. (BASEC)