Eine offene, multizentrische klinische Studie der Phase 2 zur Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von CGT9486 als Einzelwirkstoff bei Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose

Criteria for participation in trial
1. Diagnose einer der folgenden fortgeschrittenen Mastozytose-Diagnosen auf der Grundlage der WHO-Diagnosekriterien (Anhang A): - ASM - SM-AHN (Das assoziierte hämatologische Neoplasma muss myeloisch sein, wobei die folgenden Diagnosen von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen sind: akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom mit sehr hohem oder hohem Risiko gemäß der Definition des Revised International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes, Philadelphia-Chromosom-positive Malignome und Patienten mit ≥10 % Blastenzellen im Knochenmark) - MCL 2. Messbare Erkrankung gemäß den modifizierten IWG-MRT-ECNM-Konsenskriterien für die Eignung und das Ansprechen auf CI (Anhang C) 3. Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen 4. Fähigkeit und Bereitschaft, an den Untersuchungen und dem Besuchsplan der Studie teilzunehmen 5. Alter ≥18 Jahre 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus 0 bis 3 7. Klinisch akzeptable Ergebnisse der lokalen Laboruntersuchungen (klinische Chemie, Hämatologie) innerhalb bestimmter, unten angegebener Grenzen: a. Absolute neutrophile Granulozytenzahl >500/μL (nur bei Patienten, die an Teil 1 teilnehmen) b. Thrombozytenzahl ≥50.000/μL in den 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments c. AST und ALT ≤2,5× obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder ≤5×ULN, wenn eine Leberbeteiligung durch Beteiligung von AdvSM d. Direkter Bilirubinspiegel ≤1,5×ULN; wenn er mit AdvSM in Verbindung steht, kann er ≤3×ULN sein e. Berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) >40 mL/min f. Tryptase im Serum ≥20 ng/ml 8. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als physiologisch und anatomisch in der Lage, schwanger zu werden), Bestätigung eines negativen Serum-Schwangerschaftstests und Zustimmung zur Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode oder von mindestens zwei wirksamen Methoden gleichzeitig während des Behandlungszeitraums der Studie und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis von CGT9486; bei männlichen Probanden Zustimmung zur Anwendung einer wirksamen Barriere-Verhütung (d.h. Kondome) während des Behandlungszeitraums der Studie und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis von CGT9486 9. Fähigkeit zum Schlucken von Tabletten (BASEC)

Exclusion criteria
1. Anhaltende Toxizität einer früheren Therapie für AdvSM, die nicht auf ≤ Grad 1 abgeklungen ist. 2. Patienten, bei denen ein hämatologisches Neoplasma vorliegt, das eine sofortige antineoplastische Therapie erfordert. 3. Klinisch bedeutsame Herzerkrankung, definiert durch eine der folgenden Bedingungen: a. Unkontrollierte oder unbehandelte Herzrhythmusstörungen b. Angeborenes langes QT-Syndrom oder gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, mit Ausnahme von Medikamenten, die zur Behandlung von Infektionen erforderlich sind und ein geringes Risiko einer QTcVerlängerung bergen. c. Eine deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls zu Beginn der Behandlung (z. B. wiederholter Nachweis eines QTcF-Intervalls >480 ms). d. Klinisch signifikante Herzerkrankung in der Vorgeschichte oder kongestive Herzinsuffizienz > New York Heart Association Klasse II. (Die Patienten dürfen keine instabile Angina [Anginalsymptome in Ruhe] oder neu aufgetretene Angina innerhalb der letzten 3 Monate oder einen Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate haben) e. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie z.B. ein zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament (mit Ausnahme einer adäquat behandelten katheterbedingten Venenthrombose, die mehr als 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auftrat). 4. Bekannte Positivität für die FIP1L1-PDGFRA-Fusion (außer bei Patienten, die unter einer früheren Imatinib-Therapie einen Rückfall oder ein Fortschreiten der Erkrankung zeigten). Patienten mit Eosinophilie (Eosinophilenzahl >1,5 × 109/L), bei denen keine KIT-D816VMutation nachweisbar ist, müssen vor der Aufnahme in die Studie durch Fluoreszenz-insitu-Hybridisierung oder Polymerase-Kettenreaktion nachweisen, dass keine PDGFRAFusionsmutation vorliegt. 5. Jede andere gleichzeitig bestehende schwere bekannte Erkrankung oder jeder gleichzeitig bestehende schwere und/oder unkontrollierte medizinische Zustand (z. B. unkontrollierter Diabetes oder aktive unkontrollierte Infektion), der die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte. 6. Seropositiv für Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) 1 oder 2, positiv für Hepatitis-BOberflächenantigen oder positiv für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper. (Probanden mit positiven HCV-Antikörpern können zugelassen werden, wenn HCV-RNA in einem quantitativen HCV-RNA-Assay nicht nachweisbar ist, nach Rücksprache mit dem Medical Monitor). 7. Aktive, unkontrollierte, systemische bakterielle, pilzartige oder virale Infektionen zum Zeitpunkt des Screenings. 8. Klinisch signifikantes Blutungsereignis in der Vorgeschichte innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Notwendigkeit einer therapeutischen Antikoagulation während der Studie. 9. In den letzten 3 Jahren vor der Aufnahme in die Studie wurde eine bösartige Erkrankung diagnostiziert oder behandelt, bei der es sich nicht um die zu untersuchende Krankheit handelt, oder es wird erwartet, dass eine Behandlung wegen einer aktiven bösartigen Erkrankung erforderlich ist. (Die folgenden Erkrankungen sind innerhalb von 3 Jahren vor Studienbeginn zulässig, wenn der Proband eine definitive lokale Therapie erhalten hat [z. B. chirurgische Exzision, externe Bestrahlung oder eine andere lokale Therapie mit kurativer Absicht]: Nicht-Melanom-Hautkrebs, lokalisierter Prostatakrebs oder Karzinom in situ). 10. Jeder Zustand, der nach dem Urteil des Prüfers die Einhaltung des Studienprotokolls behindern könnte. 11. Sie sind schwanger oder stillen derzeit. 12. Behandlung mit einer zytoreduktiven Therapie (einschließlich Midostaurin und anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren, Hydroxyharnstoff, Azacitidin) oder einem Prüfpräparat weniger als 14 Tage und bei Cladribin, Interferon alpha, pegyliertem Interferon und einer Antikörpertherapie (z. B. Brentuximab Vedotin) weniger als 28 Tage vor der ScreeningKnochenmarkbiopsie für diese Studie. 13. Hämatopoetischer Wachstumsfaktor (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [GCSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten. 14. Starke CYP3A4-Inhibitoren oder Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Arzneimittelhalbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder die Notwendigkeit, die Behandlung mit starken CYP3A4- Inhibitoren oder Induktoren während der Studie fortzusetzen (siehe Anhang H). 15. Notwendigkeit einer Behandlung mit Steroiden (>10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). (Probanden, die eine stabile Dosis von Prednison oder einem Äquivalent von ≤10 mg pro Tag erhalten, sind teilnahmeberechtigt). 16. Bekannte Überempfindlichkeit gegen CGT9486 oder einen seiner Bestandteile. (BASEC)