Eine Studie, bei der das Prüfmedikament TAK-676 alleine oder zusammen mit einem anderen Medikament namens Pembrolizumab mit oder ohne Standard-Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Karzinom im Kopf-Hals-Bereich oder fortgeschrittenem Dickdarmkrebs verabreicht wird

ICTRP Trial ID
NCT04420884 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
An Open-label, Dose Escalation, Phase 1/2 Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of TAK-676 as a Single Agent and in Combination with Pembrolizumab in Adult Patients with Advanced or Metastatic Solid Tumors (BASEC)

Academic title
Eine offene, dosissteigernde Phase 1/2-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von TAK-676 als Einzelmittel und in Kombination mit Pembrolizumab bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen oder metastatischen soliden Tumoren (ICTRP)

Public title
Eine Studie zu Dazostinag als Einzelmittel und Dazostinag in Kombination mit Pembrolizumab bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen oder metastatischen soliden Tumoren (ICTRP)

Disease under investigation
Solide Neoplasien (ICTRP)

Intervention under investigation
Arzneimittel: Dazostinag Arzneimittel: Pembrolizumab Arzneimittel: Platin Arzneimittel: 5-Fluorouracil (ICTRP)

Type of trial
Interventional (ICTRP)

Trial design
Zuteilung: Nicht randomisiert. Interventionsmodell: Sequentielle Zuweisung. Primäres Ziel: Behandlung. Maskierung: Keine (offene Studie). (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Einschlusskriterien:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 bis 1.

2. Dazostinag SA (Dosissteigerung Teil 1A):

o Mit histologisch bestätigten (zytologischer Nachweis ist akzeptabel) fortgeschrittenen oder
metastatischen soliden Tumoren, für die es keine standardmäßigen Therapieoptionen gibt oder die
gegenüber diesen Therapien intolerant sind.

3. Dazostinag in Kombination mit Pembrolizumab (Dosissteigerung Teile 1B und Japan
Sicherheitsvoruntersuchung):

- Mit histologisch bestätigten (zytologischer Nachweis ist akzeptabel) fortgeschrittenen oder
metastatischen soliden Tumoren, für die es keine standardmäßigen Therapieoptionen gibt oder die
intolerant sind, einschließlich:

- Tumoren, die rezidiviert sind oder gegen die Therapie mit anti-programmierten
Zellsterblichkeit Ligand-Protein 1 (anti PD-(L)-1) refraktär sind.

- Tumoren, die naiv gegenüber der Therapie mit anti-PD-(L)-1 sind.

4. Nur für die Erweiterungsphase:

- SCCHN (Teil 2):

- Teilnehmer mit histologisch bestätigten (zytologischer Nachweis ist
akzeptabel) metastatischen oder rezidivierenden, nicht resezierbaren SCCHN, die als
unheilbar durch lokale Therapien gelten. Teilnehmer sollten keine vorherige systemische
Therapie im rezidivierenden oder metastatischen Setting erhalten haben. Eine systemische Therapie,
die mehr als 6 Monate vor der Einwilligung abgeschlossen wurde, ist erlaubt, wenn sie als Teil
einer multimodalen Behandlung von lokal fortgeschrittener Erkrankung verabreicht wurde.

- Anatomische Substellen, die einbezogen werden, sind Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx,
Kehlkopf, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen (Kiefer-, Siebbein-, Keilbein- und
Stirnhöhle). Die Ausnahme hiervon sind Nasopharynxkarzinome und Speicheldrüsentumoren,
die nicht einbezogen werden.

- Teilnehmer mit Oropharynxkarzinom oder Tumoren, die in den Nasennebenhöhlen
(Kiefer-, Siebbein-, Keilbein- und Stirnhöhle) entstehen, müssen zustimmen,
Archivgewebe für Tests auf humane Papillomviren (HPV) bereitzustellen oder, falls bekannt,
Ergebnisse der HPV-Tests (die Verwendung des CINtec p16 Histologie-Assays ist bevorzugt,
aber nicht erforderlich) und ein Cutoff von 70% muss bereitgestellt werden. Alternativ ist Archivgewebe
oder eine frische Exzisions- oder Kernnadelbiopsie (= 2 Kerne) erforderlich, um den HPV-Status zu
bestimmen. Wenn der HPV-Status zuvor mit dieser Methode getestet wurde (CINtec p16 Histologie-Assay
ist bevorzugt, aber nicht erforderlich), sind keine weiteren Tests erforderlich. Archivgewebe kann bis zu 90 Tage
vor dem Screening entnommen werden. Proben, die älter als 90 Tage beim Screening sind, können
nach Rücksprache mit dem Sponsor verwendet werden.

- Für Teil 2A müssen Tumoren einen PD-L1 CPS = 1 aufweisen. Teilnehmer müssen zustimmen,
eine frische Tumorbiopsie zur Analyse aus einer Kern- oder Exzisionsbiopsie (Feinnadelaspiration
ist nicht ausreichend) beim Screening für die PD-L1 CPS-Bewertung durch ein zentrales Labor bereitzustellen.
Diese Probe kann die diagnostische Probe für Teilnehmer mit einer neuen Diagnose von metastatischem SCCHN sein.
Teilnehmer, für die neu gewonnene Proben nicht entnommen werden können (z.B. unzugänglich oder Sicherheitsbedenken
des Teilnehmers), können ein archiviertes Präparat nur mit Zustimmung des Sponsors einreichen. Archivgewebe
kann bis zu 90 Tage vor dem Screening entnommen werden, vorausgesetzt, es gab keine
andere Behandlung vom Zeitpunkt der Biopsie bis zum Beginn der Studienbehandlung. Für
Teil 2B ist jede CPS berechtigt, aber frisches oder archiviertes Gewebe ist erforderlich, um den CPS-Status zu
bestätigen. Die Sammlung der Gewebeproben für PD-L1-Bewertungen für Teil 2B kann vom Sponsor eingestellt werden,
wenn ausreichende Daten gesammelt wurden oder die Aktivität von Dazostinag eine weitere Sammlung nicht rechtfertigt.

- Für Teil 2B müssen die Teilnehmer berechtigt sein, eine Behandlung mit entweder
Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) gemäß dem
behandelnden Arzt zu erhalten.

5. CRC (Teil 3):

- Dritte Linie oder später MSI-H/dMMR CRC (Teil 3A): Teilnehmer mit histologisch
bestätigten (zytologischer Nachweis ist akzeptabel) rezidivierenden lokal fortgeschrittenen oder
metastatischen MSI-H/dMMR CRC, deren Erkrankung nach oder während der Therapie
mit 1) einem anti-PD-1- oder PD-L1-Antikörper (d.h. Pembrolizumab) und 2) mindestens
einer Linie von Kombinationstherapie, einschließlich einer Fluoropyrimidin und
Irinotecan ODER Oxaliplatin mit oder ohne einen anti-epidermalen Wachstumsfaktor
Rezeptor (EGFR) oder anti-vascular endothelial growth factor (VEGFR) monoklonalen
Antikörper (d.h. Cetuximab oder Bevacizumab) fortgeschritten ist. MSI-H/dMMR CRC-Teilnehmer müssen
mindestens 6 Wochen vorher mit einem anti-PD-(L)-1-Antikörper behandelt worden sein. Nur eine Linie
von anti-PD-(L)-1 ist erlaubt.

- Dritte Linie MSS/pMMR CRC (Teil 3B): Teilnehmer mit histologisch bestätigten
(zytologischer Nachweis ist akzeptabel) rezidivierenden lokal fortgeschrittenen oder metastatischen
MSS/pMMR CRC, deren Erkrankung nach oder während der Therapie mit 2
unterschiedlichen Linien von Kombinationstherapien fortgeschritten ist, einschließlich
Therapie mit einer Fluoropyrimidin und Irinotecan UND Therapie mit einer Fluoropyrimidin und
Oxaliplatin. Beide Therapie-Linien können mit oder ohne einen anti-EGFR oder
anti-VEGFR monoklonalen Antikörper (d.h. Cetuximab oder Bevacizumab) verabreicht werden.

Teilnehmer mit MSS/pMMR CRC müssen nach oder nach Kombinationstherapie-Regimen,
die sowohl Irinotecan als auch Oxaliplatin enthalten, fortgeschritten sein.

- Teilnehmer mit MSI-H/dMMR oder MSS/pMMR CRC müssen den dokumentierten MSI/MMR
Status haben, der von einem Clinical Laboratory Improvements Amendment-zertifizierten
(US-Standorte) oder einem akkreditierten (außerhalb der USA) lokalen Labor unter Verwendung
von Immunhistochemie (IHC) und/oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Next-Generation Sequencing (NGS) getestet wurde.

- Ausreichendes Tumorgewebe ist für die zentrale Laborbestätigung des MSI/MMR-Status verfügbar.
Hinweis: Die Bestätigung der zentralen Testpositivität ist vor der Behandlung nicht erforderlich.

- Teilnehmer mit MSI-H/dMMR oder MSS/pMMR CRC müssen mit 2
vorherigen Therapie-Linien im rezidivierenden lokal fortgeschrittenen oder metastatischen Setting behandelt worden sein.

6. Ausreichende Knochenmark-, Nieren-, Leber- und Herzfunktionen.

7. Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (LVEF) > 50%, gemessen durch Echokardiogramm oder
multiple gated acquisition (MUGA) Scan innerhalb von 4 Wochen vor Erhalt der ersten
Dosis des Studienmedikaments.

8. Klinisch signifikante toxische Wirkungen der vorherigen Therapie haben sich auf Grad 1
(gemäß NCI CTCAE Version 5.0) oder Baseline erholt, mit Ausnahme von Alopezie, Grad 2 peripherer
Neuropathie und/oder autoimmunen Endokrinopathien mit stabiler endokriner Ersatztherapie.

9. In der Dosissteigerung Teil 1, (nicht anwendbar für die Japan Sicherheitsvoruntersuchung) sobald
periphere Hinweise auf die pharmakodynamische Stimulation von Dazostinag des angeborenen und/oder
adaptiven Immunsystems im Blut und/oder eine bildgebende Antwort/teilweise
Antwort (CR/PR) bei mindestens 1 Teilnehmer beobachtet werden, müssen nachfolgende Teilnehmer:

- Mindestens 1 Läsion haben, die für eine Biopsie geeignet ist.

- Zustimmen, 2 Tumorbiopsien durchzuführen: 1 während der Screening-Phase und 1 während der
Dazostinag-Behandlung.

10. Muss mindestens 1 RECIST-Version 1.1-evaluierbare (messbare) Läsion haben. (ICTRP)

not available

Primary and secondary end points
Anzahl der Teilnehmer, die ein oder mehrere behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) berichten und basierend auf der Schwere der TEAEs; Anzahl der Teilnehmer mit dosisbegrenzenden Toxizitäten (DLTs); Anzahl der Teilnehmer, die ein oder mehrere behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) berichten; Anzahl der Teilnehmer mit einem oder mehreren TEAEs, die zu Dosisanpassungen und Behandlungsunterbrechungen führten. (ICTRP)

Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: Cmax: Maximale beobachtete Plasmakonzentration für Dazostinag; Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: Tmax: Zeit bis zur Erreichung der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) für Dazostinag; Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: AUCt: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeit 0 bis Zeit t für Dazostinag; Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: AUCinf: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeit 0 bis unendlich für Dazostinag; Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: t1/2z: Halbwertszeit der terminalen Dispositionsphase für Dazostinag; Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: CL: Gesamte Clearance nach intravenöser Verabreichung für Dazostinag; Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: Vss: Verteilungsvolumen im steady state nach intravenöser Verabreichung für Dazostinag; Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: CLR: Renale Clearance für Dazostinag; Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: Prozentsatz der Dosis, die in den ersten 24 Stunden nach der Dosis im Urin ausgeschieden wird; Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: CLR/CL%: Renale Clearance als Prozentsatz der Gesamtclearance für Dazostinag; Dosissteigerungsphase: Prozentsatz der Dosis, die in den ersten 24 Stunden nach der Dosis im Stuhl ausgeschieden wird; Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: Gesamtansprechrate (ORR); Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: Krankheitskontrollrate (DCR); Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: Dauer des Ansprechens (DOR); Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: Zeit bis zum Ansprechen (TTR); Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: Veränderung von der Basislinie in der Hochregulation von Dazostinag-induzierten Stimulatoren der Interferon-Gene (STING); Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: Veränderung von der Basislinie in der T-Zell-Infiltration bei Dazostinag-Behandlung; Dosissteigerung, Japan Sicherheitsvoruntersuchung und Erweiterungsphasen: Veränderung von der Basislinie der genomischen, transkriptomischen und proteomischen Expressionsmuster in Tumorgeweben; Nur Erweiterungsphase: Progressionsfreies Überleben (PFS); Nur Erweiterungsphase: Gesamtüberleben (OS); Nur Erweiterungsphase: OS-Rate nach 12 Monaten; Nur Erweiterungsphase: OS-Rate nach 6 Monaten (ICTRP)

Registration date
not available

Incorporation of the first participant
not available

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
Study Director;Takeda Contact, medinfoUS@takeda.com, +1-877-825-3327, Takeda, (ICTRP)

Secondary trial IDs
U1111-1241-4427, 2023-505627-30, jRCT2031230532, TAK-676-1002 (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04420884 (ICTRP)