Eine Studie zur Bewertung der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit von Obefazimod (ABX464) bei Patientinnen und Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU), die 25 mg oder 50 mg Obefazimod oder Placebo einmal täglich einnehmen.

Summary description of the study

Die Studie untersucht die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Obefazimod bei Patientinnen/Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver CU, die die Induktionsstudie abgeschlossen haben (entweder ABX464-105 oder ABX464-106; nur ABX464-105 wird in der Schweiz durchgeführt). Obefazimod ist ein neuartiger, oral einzunehmender, entzündungshemmender Arzneimittelkandidat, der gezielt die Produktion eines Moleküls namens miR-124 erhöht, das vom menschlichen Körper natürlich produziert wird und entzündungshemmende Eigenschaften hat. Klinische Erfahrungen mit Menschen, die während der Entwicklung von Obefazimod in den Dosierungen 50 mg und 25 mg gesammelt wurden, zeigen, dass beide Dosierungen als Induktions- und Erhaltungsbehandlung der CU in Bezug auf die Wirksamkeit relevant sind und ein günstiges kurz- und langfristiges Sicherheitsprofil aufweisen. Diese Studie ist die Erhaltungsstudie der Induktionsstudien ABX464-105 und ABX464-106 und besteht aus einem 44-wöchigen Behandlungszeitraum und einem 28-tägigen Nachbeobachtungszeitraum. Das Hauptziel ist es, die Wirksamkeit von Obefazimod im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die klinische Remission in Woche 44 zu vergleichen. Dabei wird ein spezielles Punktesystem verwendet, das zur Bestimmung des Schweregrades der Erkrankung entwickelt wurde und als Modified Mayo Score (MMS) bezeichnet wird. Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsziele sind der Vergleich: - der Wirksamkeit von Obefazimod im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der endoskopischen Verbesserung in Woche 44 - der Wirksamkeit von Obefazimod im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der symptomatischen Remission - der Wirksamkeit von Obefazimod im Vergleich zu Placebo hinsichtlich des Heilungsprozesses des Darms - der Wirksamkeit von Obefazimod im Vergleich zu Placebo hinsichtlich einer kortikoidfreien klinischen Remission (wenn die Patientinnen/Patienten keine Kortikosteroide mehr zur Behandlung der Krankheit benötigen)

(BASEC)

Intervention under investigation

Die Erhaltungsstudie ist in 2 Teile unterteilt. Patientinnen/Patienten, die am Ende der Induktionsstudie eine Verbesserung ihrer Krankheit zeigen, nehmen an Teil 1 teil und erhalten entweder Obefazimod 50 mg, Obefazimod 25 mg oder Placebo, je nachdem, welche Behandlung sie während der Induktionsstudie erhalten haben:

- Patientinnen/Patienten, die während der Induktionsstudie mit 50 mg behandelt wurden, erhalten während der Erhaltungsstudie entweder 50 mg oder 25 mg Obefazimod oder Placebo.

- Patientinnen/Patienten, die während der Induktion mit 25 mg behandelt werden, können während der Erhaltungsstudie 25 mg Obefazimod oder Placebo erhalten.

- Patientinnen/Patienten, die während der Induktion mit Placebo behandelt wurden und eine Verbesserung erzielt haben, werden während der Erhaltungsstudie weiterhin mit Placebo behandelt.

Insgesamt haben die Patienten eine 2-zu-3-Chance, das Prüfpräparat Obefazimod zu erhalten, und eine 1-zu-3-Chance, das Placebo zu erhalten. Ein Placebo sieht genauso aus wie Obefazimod, enthält aber keinen aktiven Wirkstoff. Doppelblind bedeutet, dass weder die Patientinnen/Patienten noch die Ärztin/der Arzt bis zum Ende der Studie wissen, welche Behandlung verabreicht wird.

Patientinnen/Patienten, deren CU sich unter der Studienbehandlung nicht gebessert hat, werden einem doppelblinden, unkontrollierten Teil 2 zugeteilt und nach dem Zufallsprinzip in 2 Behandlungsarme eingeteilt, um entweder eine Kapsel pro Tag mit Obefazimod 25 mg oder Obefazimod 50 mg zu erhalten. Auch Patientinnen/Patienten aus Teil 1, bei denen sich die Krankheit verschlimmert, werden in Teil 2 wechseln, sobald der Rückfall bestätigt ist.

Es wird erwartet, dass etwa 1100 Teilnehmerinnen/Teilnehmer an der Obefazimod-107-Erhaltungsstudie in etwa 259 Prüfzentren weltweit teilnehmen werden. Das Prüfpräparat wird in Form einer Kapsel (in Blisterpackungen) geliefert, die einmal täglich oral (über den Mund) eingenommen wird.

Die Patientinnen/Patienten von Teil 1 werden 7 Mal und die Patientinnen/Patienten von Teil 2 werden 8 Mal während des Behandlungszeitraums zwischen Tag 1 und der Visite zum Behandlungsende sowie ein letztes Mal zur Visite zum Studienende in das Prüfzentrum kommen.

Geeignete Patientinnen/Patienten durchlaufen im Laufe der Studie die folgenden Untersuchungen:

- Bei jeder Visite wird eine körperliche Untersuchung durchgeführt und die Vitalparameter werden gemessen.

- Mit Hilfe eines elektronischen Geräts (E-Tagebuch) werden Stuhlfrequenz, rektale Blutungen, nächtlicher Stuhlgang, Stuhldrang und Müdigkeit sowie der Zeitpunkt der Einnahme des Prüfpräparats erfasst.

- Während und am Ende des Behandlungszeitraums werden 2 zentral ausgewertete Endoskopien mit Biopsien durchgeführt. Bei Verdacht auf einen Rückfall oder eine Verschlechterung der Erkrankung kann eine zusätzliche Endoskopie angefordert werden.

- Entnahme von Blutproben: Insgesamt werden ab Tag 1 bis zu 201 ml Blut entnommen, um die Sicherheit zu überprüfen und explorative Bewertungen durchzuführen.

- Während der Studie werden Stuhlproben entnommen, um die Entwicklung des fäkalen Calprotectins, eines Markers für die Aktivität der CU, zu beurteilen.

- Im Verlauf der Studie werden 3 Elektrokardiogramme durchgeführt.

- Bei Patientinnen/Patienten, die während der Induktionsstudie an der optionalen Substudie zur kardialen Sicherheit teilgenommen haben, werden in Woche 28 und in Woche 44 bzw. bei Abbruch der Behandlung bei der Visite zum Behandlungsende zusätzliche Echokardiographien durchgeführt.

- Bei Verdacht auf eine Verschlechterung der Erkrankung können die Patientinnen/Patienten zu einer ausserplanmässigen Visite eingeladen werden:

- Patientinnen/Patienten, die während Teil 1 einen Rückfall erleiden, werden dem Obefazimod 50 mg-Arm von Teil 2 zugewiesen.

- Patientinnen/Patienten, die während Teil 2 einen Rückfall erleiden, werden vorzeitig die Studie beenden, wenn die Definition einer Verschlechterung der Erkrankung erfüllt ist.

- Augenuntersuchungen in Woche 8 (nur für Patientinnen/Patienten von Teil 2), Woche 28 und Woche 44 (oder Visite zum Behandlungsende für Patientinnen/Patienten, die die Studie vorzeitig beenden).

(BASEC)

Disease under investigation

Die CU gehört zur Gruppe der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Inflammatory bowel diseases (IBD)), die durch eine fehlgesteuerte Immunreaktion gekennzeichnet sind und mit einer chronischen Entzündung des Rektums und des Dickdarms einhergehen. Die Ursache der CU ist unbekannt, aber es wird angenommen, dass genetische, umweltbedingte und immunologische Faktoren zu ihrer Entstehung beitragen. Die CU wird in der Regel am Ende der Adoleszenz/im frühen Erwachsenenalter diagnostiziert, zu einer Zeit, wenn Menschen studieren, oder sich einen Arbeitsplatz suchen und eine Familie gründen. Die Lebensqualität wird dramatisch beeinträchtigt, von direkten körperlichen Behinderungen bis hin zu finanziellen Belastungen. Von den Menschen, die an CU leiden, geben 66 % an, dass sie bei der Arbeit und 73 % bei ihren Freizeitaktivitäten beeinträchtigt sind. Im weiteren Sinne belastet CU auch die unmittelbaren Familienmitglieder und beeinträchtigt die Lebensqualität der Familie. Die meisten Patientinnen/Patienten weisen bei der Diagnose eine leichte bis mittelschwere CU auf, aber bei etwa einem Drittel der Patienten/Patientinnen entwickelt sie sich zu einer mittelschweren bis schweren CU. Bis 2005, als das erste Biologikum (Infliximab) für CU zugelassen wurde, wurden zur Behandlung dieser Patientinnen und Patienten meist konventionelle Therapien wie 5 AZA, Kortikosteroide und Immunsuppressiva eingesetzt. Danach wurden weitere fortschrittliche Therapien mit neuen Biologika (neue TNF-Inhibitoren mit Adalimumab und Golimumab, Anti-Integrin-Inhibitoren mit Vedolizumab, und IL 23-Inhibitoren mit Ustekinumab) und in jüngerer Zeit JAK-Inhibitoren (z. B. Tofacitinib, Filgotinib, Upadacitinib) und S1P-Modulatoren (z. B. Ozanimod) eingeführt. Am Ende der Induktionsphase (also der Einleitungsphase) ist der Prozentsatz der Patientinnen/Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, zwar recht hoch (zwischen 50 und 70 %), aber nur wenige sind in Remission (20-30 % der Patientinnen/Patienten mit nicht aktiver Erkrankung). Nach 1-jähriger Behandlung entwickelt sich bei einigen Patientinnen/Patienten die Krankheit von einem klinischen Ansprechen zu einer klinischen Remission, bei anderen geht das Ansprechen im Laufe der Zeit verloren.

(BASEC)

Sponsor

ABIVAX. S.A, Paris, France IQVIA AG, Branch Basel

(BASEC)