Studio clinico per esaminare la sicurezza di Fazirsiran e determinare se Fazirsiran può aiutare le persone che soffrono di una versione anomala della proteina Alpha-1-Antitrypsin a causa di malattie epatiche e fibrosi.
Summary description of the study
Questo è uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e multicentrico per valutare l'efficacia e la sicurezza di Fazirsiran nel trattamento di partecipanti di età compresa tra 18 e 75 anni inclusi, affetti da malattie epatiche associate a carenza di Alpha-1-Antitrypsin e fibrosi da moderata a avanzata e/o cirrosi compensata. Randomizzato significa che i pazienti vengono selezionati casualmente (come lanciare una moneta) per ricevere o Fazirsiran o placebo. Doppio cieco significa che né i pazienti partecipanti allo studio né i medici investigatori sanno chi riceve quale trattamento (Fazirsiran o placebo). Questo studio clinico mira a dimostrare se Fazirsiran, rispetto al placebo, porta a meno fibrosi epatica. Si prevede che circa 160 partecipanti siano randomizzati in un rapporto di 1:1 per ricevere o placebo o Fazirsiran. La somministrazione avviene per via sottocutanea (sotto la pelle) nell'addome, nella coscia o nel braccio. I partecipanti attraversano una fase di pre-valutazione di fino a 10 settimane (70 giorni). Dopo aver completato con successo questa fase di pre-valutazione, i partecipanti entrano in un periodo di trattamento di 196 settimane e in un periodo di follow-up di 24 settimane. In totale, i partecipanti saranno monitorati per circa 4 anni.
(BASEC)
Intervention under investigation
In questo studio, le interventi sono Fazirsiran o placebo. I partecipanti vengono assegnati casualmente al gruppo 1 o al gruppo 2. A parte il fatto che i partecipanti ricevono o Fazirsiran o placebo, tutti gli altri aspetti del trattamento sono identici per entrambi i gruppi.
In primo luogo, viene verificato se i potenziali partecipanti soddisfano i criteri di idoneità per partecipare allo studio clinico. Questo può richiedere fino a 10 settimane (70 giorni). I partecipanti che soddisfano i criteri di idoneità ricevono il farmaco in studio assegnato (Fazirsiran o placebo) il giorno 1, alla settimana 4 e poi ogni 12 settimane per 196 settimane. Una biopsia epatica (prelievo di un piccolo campione di tessuto epatico) viene eseguita alla settimana 106. Alla settimana 202, circa 6 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio, viene eseguita un'altra biopsia epatica sui partecipanti. 12 e 24 settimane dopo l'ultima dose, i partecipanti hanno anche controlli di follow-up per monitorare la sicurezza.
(BASEC)
Disease under investigation
Malattia epatica associata a carenza di Alpha-1-Antitrypsin
(BASEC)
- Aver effettuato un test che ha confermato di avere il gene per la proteina Z-AAT anomala e avere già una malattia epatica. - Aver effettuato una biopsia epatica che ha mostrato fibrosi allo stadio F2, F3 o F4. - Avere una funzione/pulmonare adeguata, definita come soddisfacente criteri stabiliti durante la valutazione preliminare. (BASEC)
Exclusion criteria
- Sintomi o segni di insufficienza epatica - altri tipi di malattie epatiche croniche (BASEC)
Trial sites
Bern
(BASEC)
Sponsor
Takeda Development Center Americas, Inc., United States PPD Switzerland GmbH c/o Dufour Treuhand AG, Basel
(BASEC)
Contact
Contact Person Switzerland
Medizinische Information von Takeda
+41 (0)41 288 40 96
medinfoEMEA@cluttertakeda.comTakeda Development Center Americas, Inc.
(BASEC)
Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies, only the lead committee)
Ethics Committee Bern
(BASEC)
Date of authorisation
12.07.2023
(BASEC)
ICTRP Trial ID
NCT05677971 (ICTRP)
Official title (approved by ethics committee)
A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Fazirsiran in the Treatment of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency-Associated Liver Disease With METAVIR Stage F2 to F4 Fibrosis (BASEC)
Academic title
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 per valutare l'efficacia e la sicurezza di Fazirsiran nel trattamento della malattia epatica associata alla carenza di alfa-1 antitripsina con fibrosi di stadio METAVIR F2 a F4 (ICTRP)
Public title
Studio per verificare la sicurezza di Fazirsiran e scoprire se Fazirsiran può aiutare le persone con malattie epatiche e cicatrici (fibrosi) dovute a una versione anomala della proteina alfa-1 antitripsina (ICTRP)
Disease under investigation
Carenza di alfa-1 antitripsina (ICTRP)
Intervention under investigation
Farmaco: Iniezione di Fazirsiran Altro: Placebo (ICTRP)
Type of trial
Interventional (ICTRP)
Trial design
Assegnazione: Randomizzata. Modello di intervento: Assegnazione parallela. Scopo principale: Trattamento. Mascheramento: Quadruplo (Partecipante, Fornitore di assistenza, Investigatore, Valutatore degli esiti). (ICTRP)
Inclusion/Exclusion criteria
Criteri di inclusione:
- Il partecipante deve avere una diagnosi di genotipo omozigote Z (PiZZ) AATD. È consentita la diagnosi PiZZ da cartelle cliniche verificabili. In caso contrario, i partecipanti devono sottoporsi a test di conferma PiZZ (genotipizzazione per gli alleli PiS e PiZ) durante lo screening. I genotipi PiMZ o PiSZ non sono consentiti.
- Il partecipante, di qualsiasi sesso, ha un'età compresa tra 18 e 75 anni, inclusi.
- Il campione di biopsia epatica del partecipante deve soddisfare i requisiti del protocollo.
- Il partecipante ha evidenza di fibrosi epatica di stadio METAVIR F2, F3 o F4, valutata mediante biopsia epatica di base letta centralmente durante il periodo di screening o confermata come soddisfacente tutti i criteri di ingresso dalla lettura centrale di una biopsia precedente condotta entro 6 mesi prima della data stimata di arruolamento utilizzando una biopsia epatica adeguata e vetrini come definito nel manuale di laboratorio dello studio.
- Il partecipante ha uno stato polmonare che soddisfa i requisiti del protocollo.
- Deve essere confermato che il partecipante non ha HCC. I partecipanti saranno sottoposti a screening per HCC con alfa-fetoproteina (AFP) e ultrasuoni addominali. Se il partecipante ha uno dei seguenti, sarà necessario un imaging CT o MRI con contrasto per escludere HCC prima della randomizzazione.
- Un partecipante adulto deve avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,0 e 39,0 chilogrammi per metro quadrato (kg^m2), inclusi.
- Il partecipante è un non fumatore da almeno 6 mesi prima dello screening.
Criteri di esclusione
- Il partecipante ha una storia di eventi di scompenso epatico (encefalopatia epatica manifesta [West Haven Grade >=2] documentata da un medico, ascite clinicamente significativa, peritonite batterica spontanea, sanguinamento gastrointestinale da varici, sindrome epatopulmonare, sindrome epatorenale, ipertensione portale polmonare o gastropatia ipertensiva portale con sanguinamento).
- Il partecipante ha una storia di presenza di varici di media o grande dimensione o varici con segni di striature rosse basati su una precedente esofagogastroduodenoscopia (EGD) entro 6 mesi prima della data stimata di arruolamento. Per alcuni partecipanti, sarà richiesta un'EGD durante lo screening se non è disponibile un'EGD entro 6 mesi prima della data stimata di arruolamento. La presenza di piccole varici senza segni di striature rosse su EGD e senza storia di sanguinamento sarà accettabile per l'idoneità allo studio.
- Il partecipante ha evidenza di altre forme di malattie epatiche croniche, inclusi epatite virale B o C, colangite biliare primaria, colangite sclerosante primaria, malattia di Wilson, epatite alcolica, emocromatosi, cancro al fegato, storia di deviazione biliare o epatite autoimmune.
- Il partecipante ha livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >250 unità per litro (U/L).
- Il partecipante ha un conteggio piastrinico <60.000 per millimetro cubo (mm^3) (<60 10^9 per litro [10^9/L]).
- Il partecipante ha albumina <=2.8 grammi per decilitro (g/dL) (28 grammi per decilitro [g/L]).
- Il partecipante ha un rapporto normalizzato internazionale (INR) >=1.7.
- Si prevede che il partecipante abbia un'esposizione alta e inevitabile a tossine polmonari inalate durante lo studio, come può verificarsi con l'esposizione professionale a polveri minerali o metalli.
- Il partecipante ha una storia di abuso di sostanze (come cocaina, fenciclidina) entro 1 anno prima della visita di screening o ha un test delle urine positivo durante lo screening.
- Il partecipante è stato precedentemente trattato con fazirsiran o qualsiasi altro RNAi per AATD-LD.
- Il partecipante ha trombosi della vena porta.
- Il partecipante ha una storia di procedura di shunt portosistemico transgiugulare.
- Il partecipante ha una storia di malignità negli ultimi 5 anni, ad eccezione di carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, carcinoma squamoso della pelle, tumori della vescica superficiali o carcinoma cervicale in situ. I partecipanti con altre malignità trattate curativamente che non presentano evidenza di malattia metastatica e un intervallo libero da malattia superiore a 1 anno possono essere inclusi dopo approvazione del monitor medico. (ICTRP)
not available
Primary and secondary end points
Riduzione rispetto al basale di almeno 1 stadio di fibrosi istologica (staging METAVIR) nella biopsia epatica letta centralmente alla settimana 106 in AATD-LD con fibrosi di stadio METAVIR F2 e F3 (ICTRP)
Percentuale di cambiamento rispetto al basale nella proteina Z-AAT intraepatica nella malattia epatica associata alla carenza di alfa-1 antitripsina (AATD-LD) con fibrosi di stadio METAVIR F2 a F3 alla settimana 106;Riduzione rispetto al basale di almeno 1 stadio di fibrosi istologica (staging METAVIR) nella biopsia epatica letta centralmente;Numero di partecipanti con eventi clinici correlati al fegato fino alla settimana 202;Cambiamento rispetto al basale nella proteina Z-alfa-1 antitripsina (Z-AAT) sierica;Cambiamento rispetto al basale nel carico di polimeri di proteina Z-AAT intraepatica valutato mediante colorazione con acido periodico di Schiff più diastasi (PAS+D);Cambiamento rispetto al basale nell'infiammazione portale intraepatica;Cambiamento rispetto al basale nella rigidità epatica derivata da elastografia transitoria controllata da vibrazione (VCTE)/elastografia a risonanza magnetica (MRE);Cambiamento rispetto al basale nel punteggio del modello di malattia epatica in fase terminale (MELD);Cambiamento rispetto al basale nel danno epatico;Percentuale di cambiamento rispetto al basale nella proteina Z-AAT intraepatica in AATD-LD con fibrosi di stadio METAVIR F2 a F4;Concentrazioni plasmatiche osservate di Fazirsiran;Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) e TEAE gravi;Numero di partecipanti con riduzioni clinicamente significative nei parametri di funzionalità polmonare;Cambiamento rispetto al basale nel PD15 polmonare totale (15° percentile) misurato mediante densitometria CT polmonare;Numero di partecipanti con cambiamenti clinicamente significativi nei segni vitali;Numero di partecipanti con cambiamenti clinicamente significativi nei parametri dell'elettrocardiogramma (ECG);Numero di partecipanti con cambiamenti clinicamente significativi nelle valutazioni di laboratorio clinico (ICTRP)
Registration date
28.12.2022 (ICTRP)
Incorporation of the first participant
not available
Secondary sponsors
Takeda Development Center Americas, Inc. (ICTRP)
Additional contacts
Study Director;Takeda Contact, medinfoUS@takeda.com, 1-877-825-3327, Takeda, (ICTRP)
Secondary trial IDs
2022-501943-34-00, TAK-999-3001 (ICTRP)
Results-Individual Participant Data (IPD)
not available
Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05677971 (ICTRP)
Results of the trial
Results summary
not available
Link to the results in the primary register
not available