Essai clinique pour étudier la sécurité de Fazirsiran et déterminer si Fazirsiran peut aider les personnes souffrant d'une version anormale de la protéine Alpha-1-Antitrypsin à cause de maladies hépatiques et de fibrose.
Summary description of the study
Il s'agit d'une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Fazirsiran dans le traitement de participants âgés de 18 à 75 ans inclus, atteints de maladies hépatiques associées à un déficit en Alpha-1-Antitrypsin et de fibrose modérée à avancée et/ou de cirrhose compensée. Randomisé signifie que les patients sont sélectionnés au hasard (comme en lançant une pièce) pour recevoir soit Fazirsiran soit un placebo. Double aveugle signifie que ni les patients participant à l'étude ni les médecins investigateurs ne savent qui reçoit quel traitement (Fazirsiran ou placebo). Cet essai clinique vise à montrer si Fazirsiran, par rapport au placebo, entraîne moins de fibrose hépatique. Il est prévu qu'environ 160 participants soient randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit un placebo soit Fazirsiran. L'administration se fait par voie sous-cutanée (sous la peau) dans l'abdomen, la cuisse ou le bras. Les participants passent par une phase de pré-évaluation de jusqu'à 10 semaines (70 jours). Après avoir réussi cette phase de pré-évaluation, les participants entrent dans une période de traitement de 196 semaines et dans une période de suivi de 24 semaines. Au total, les participants seront surveillés pendant environ 4 ans.
(BASEC)
Intervention under investigation
Dans cette étude, les interventions sont Fazirsiran ou placebo. Les participants sont assignés au hasard au groupe 1 ou au groupe 2. À part le fait que les participants reçoivent soit Fazirsiran soit un placebo, tous les autres aspects du traitement sont identiques pour les deux groupes.
Tout d'abord, il est vérifié si les participants potentiels remplissent les critères d'éligibilité pour participer à l'essai clinique. Cela peut prendre jusqu'à 10 semaines (70 jours). Les participants qui remplissent les critères d'éligibilité reçoivent le médicament à l'essai qui leur est attribué (Fazirsiran ou placebo) le jour 1, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines pendant 196 semaines. Une biopsie hépatique (prélèvement d'un petit échantillon de tissu hépatique) est réalisée à la semaine 106. À la semaine 202, environ 6 semaines après la dernière dose du médicament à l'essai, une autre biopsie hépatique est effectuée sur les participants. 12 et 24 semaines après la dernière dose, les participants ont également des examens de suivi pour surveiller la sécurité.
(BASEC)
Disease under investigation
Maladie hépatique associée à un déficit en Alpha-1-Antitrypsin
(BASEC)
- Avoir eu un test confirmant qu'ils ont le gène pour la protéine Z-AAT anormale et avoir déjà une maladie hépatique. - Avoir eu une biopsie hépatique montrant une fibrose au stade F2, F3 ou F4. - Avoir une fonction/poumon adéquate, définie comme remplissant des critères établis lors de l'évaluation préliminaire. (BASEC)
Exclusion criteria
- Symptômes ou signes d'insuffisance hépatique - autres types de maladies hépatiques chroniques (BASEC)
Trial sites
Bern
(BASEC)
Sponsor
Takeda Development Center Americas, Inc., United States PPD Switzerland GmbH c/o Dufour Treuhand AG, Basel
(BASEC)
Contact
Contact Person Switzerland
Medizinische Information von Takeda
+41 (0)41 288 40 96
medinfoEMEA@cluttertakeda.comTakeda Development Center Americas, Inc.
(BASEC)
Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies, only the lead committee)
Ethics Committee Bern
(BASEC)
Date of authorisation
12.07.2023
(BASEC)
ICTRP Trial ID
NCT05677971 (ICTRP)
Official title (approved by ethics committee)
A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Fazirsiran in the Treatment of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency-Associated Liver Disease With METAVIR Stage F2 to F4 Fibrosis (BASEC)
Academic title
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de phase 3 pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Fazirsiran dans le traitement de la maladie du foie associée à une déficience en alpha-1 antitrypsine avec fibrose de stade F2 à F4 selon METAVIR (ICTRP)
Public title
Étude pour vérifier la sécurité de Fazirsiran et apprendre si Fazirsiran peut aider les personnes atteintes de maladies du foie et de cicatrices (fibrose) dues à une version anormale de la protéine alpha-1 antitrypsine (ICTRP)
Disease under investigation
Déficience en alpha-1 antitrypsine (ICTRP)
Intervention under investigation
Médicament : Injection de Fazirsiran Autre : Placebo (ICTRP)
Type of trial
Interventional (ICTRP)
Trial design
Allocation : Randomisée. Modèle d'intervention : Assignation parallèle. Objectif principal : Traitement. Masquage : Quadruple (Participant, Fournisseur de soins, Investigateur, Évaluateur des résultats). (ICTRP)
Inclusion/Exclusion criteria
Critères d'inclusion :
- Le participant doit avoir un diagnostic de génotype homozygote Z (PiZZ) AATD. Le diagnostic PiZZ à partir de dossiers médicaux vérifiables est autorisé. Sinon, les participants doivent subir un test de confirmation PiZZ (génotypage pour les allèles PiS et PiZ) lors du dépistage. Les génotypes PiMZ ou PiSZ ne sont pas autorisés.
- Le participant, de tout sexe, doit être âgé de 18 à 75 ans, inclus.
- L'échantillon de biopsie hépatique du participant doit répondre aux exigences du protocole.
- Le participant présente des signes de fibrose hépatique de stade F2, F3 ou F4 selon METAVIR, évaluée par une biopsie hépatique de référence lue de manière centralisée pendant la période de dépistage ou confirmée comme répondant à tous les critères d'entrée par la lecture centrale d'une biopsie précédente réalisée dans les 6 mois précédant la date d'inscription estimée, en utilisant une biopsie hépatique adéquate et des lames telles que définies dans le manuel de laboratoire de l'étude.
- Le participant a un statut pulmonaire répondant aux exigences du protocole.
- Il doit être confirmé que le participant n'a pas de CHC. Les participants seront dépistés pour le CHC avec l'alpha-fœtoprotéine (AFP) et une échographie abdominale. Si le participant présente l'un des éléments suivants, il devra avoir une imagerie CT ou IRM avec contraste pour exclure le CHC avant la randomisation.
- Un participant adulte doit avoir un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,0 et 39,0 kilogrammes par mètre carré (kg/m²), inclus.
- Le participant est non-fumeur depuis au moins 6 mois avant le dépistage.
Critères d'exclusion
- Le participant a des antécédents d'événements de décompensation hépatique (encéphalopathie hépatique manifeste [West Haven Grade >=2] documentée par un médecin, ascite cliniquement significative, péritonite bactérienne spontanée, saignement gastro-intestinal dû à des varices, syndrome hépatopulmonaire, syndrome hépatorenal, hypertension portopulmonaire ou gastropathie hypertensive portale avec saignement).
- Le participant a des antécédents de présence de varices de taille moyenne ou grande ou de varices avec des signes de vagues rouges basés sur une précédente œsophagogastroduodénoscopie (EGD) dans les 6 mois précédant la date d'inscription estimée. Pour certains participants, une EGD sera requise lors du dépistage s'il n'y a pas d'EGD disponible dans les 6 mois précédant la date d'inscription estimée. La présence de petites varices sans signes de vagues rouges sur l'EGD et sans antécédents de saignement sera acceptable pour l'éligibilité à l'étude.
- Le participant a des preuves d'autres formes de maladies chroniques du foie, y compris l'hépatite virale B ou C, la cholangite biliaire primitive, la cholangite sclérosante primitive, la maladie de Wilson, l'hépatite alcoolique, l'hémochromatose, le cancer du foie, des antécédents de dérivation biliaire ou d'hépatite auto-immune.
- Le participant a des niveaux d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) >250 unités par litre (U/L).
- Le participant a un nombre de plaquettes <60 000 par millimètre cube (mm³) (<60 10^9 par litre [10^9/L]).
- Le participant a un taux d'albumine <=2,8 grammes par décilitre (g/dL) (28 grammes par décilitre [g/L]).
- Le participant a un rapport international normalisé (INR) >=1,7.
- Le participant est censé avoir une exposition sévère et inévitable à des toxines pulmonaires inhalées pendant l'étude, comme cela peut se produire avec une exposition professionnelle à des poussières minérales ou à des métaux.
- Le participant a des antécédents d'abus de drogues (comme la cocaïne, la phencyclidine) dans l'année précédant la visite de dépistage ou a un test de dépistage des drogues urinaire positif lors du dépistage.
- Le participant a déjà été traité avec fazirsiran ou tout autre RNAi pour AATD-LD.
- Le participant a une thrombose de la veine porte.
- Le participant a subi une procédure de shunt portosystémique transjugulaire antérieure.
- Le participant a des antécédents de malignité au cours des 5 dernières années, sauf pour un carcinome basocellulaire traité de manière adéquate, un cancer de la peau à cellules squameuses, des tumeurs superficielles de la vessie ou un cancer du col de l'utérus in situ. Les participants ayant d'autres malignités traitées curativement qui n'ont aucune preuve de maladie métastatique et un intervalle sans maladie de plus d'un an peuvent être inclus après approbation du médecin surveillant. (ICTRP)
not available
Primary and secondary end points
Réduction par rapport à la ligne de base d'au moins 1 stade de fibrose histologique (staging METAVIR) dans la biopsie hépatique lue de manière centralisée à la semaine 106 chez les patients atteints d'AATD-LD avec fibrose de stade F2 et F3 selon METAVIR (ICTRP)
Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base dans la protéine Z-AAT intra-hépatique dans la maladie du foie associée à une déficience en alpha-1 antitrypsine (AATD-LD) avec fibrose de stade F2 à F3 à la semaine 106 ; Réduction par rapport à la ligne de base d'au moins 1 stade de fibrose histologique (staging METAVIR) dans la biopsie hépatique lue de manière centralisée ; Nombre de participants avec des événements cliniques liés au foie jusqu'à la semaine 202 ; Changement par rapport à la ligne de base dans la protéine Z-alpha-1 antitrypsine (Z-AAT) sérique ; Changement par rapport à la ligne de base dans la charge polymère de la protéine Z-AAT intra-hépatique évaluée par coloration au schiff périodique plus diastase (PAS+D) ; Changement par rapport à la ligne de base dans l'inflammation portale intra-hépatique ; Changement par rapport à la ligne de base dans l'élasticité hépatique dérivée de l'élastographie transitoire contrôlée par vibration (VCTE)/l'élastographie par résonance magnétique (MRE) ; Changement par rapport à la ligne de base dans le score du modèle de maladie hépatique terminale (MELD) ; Changement par rapport à la ligne de base dans les lésions hépatiques ; Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base dans la protéine Z-AAT intra-hépatique dans l'AATD-LD avec fibrose de stade F2 à F4 ; Concentrations plasmatiques observées de Fazirsiran ; Nombre de participants avec des événements indésirables émergents du traitement (TEAE) et des TEAE graves ; Nombre de participants avec des déclins cliniquement significatifs des paramètres de fonction pulmonaire ; Changement par rapport à la ligne de base dans le PD15 pulmonaire total (point percentile 15) mesuré par densitométrie pulmonaire CT ; Nombre de participants avec des changements cliniquement significatifs dans les signes vitaux ; Nombre de participants avec des changements cliniquement significatifs dans les paramètres de l'électrocardiogramme (ECG) ; Nombre de participants avec des changements cliniquement significatifs dans les évaluations de laboratoire clinique (ICTRP)
Registration date
28.12.2022 (ICTRP)
Incorporation of the first participant
not available
Secondary sponsors
Takeda Development Center Americas, Inc. (ICTRP)
Additional contacts
Study Director;Takeda Contact, medinfoUS@takeda.com, 1-877-825-3327, Takeda, (ICTRP)
Secondary trial IDs
2022-501943-34-00, TAK-999-3001 (ICTRP)
Results-Individual Participant Data (IPD)
not available
Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05677971 (ICTRP)
Results of the trial
Results summary
not available
Link to the results in the primary register
not available