Klinische Prüfung, um die Sicherheit von Fazirsiran zu untersuchen und herauszufinden, ob Fazirsiran Menschen helfen kann, die aufgrund einer auffälligen Version des Alpha-1-Antitrypsin-Proteins an Lebererkrankung und Vernarbung (Fibrose) leiden
Summary description of the study
Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fazirsiran bei der Behandlung von Teilnehmenden im Alter von 18 bis einschliesslich 75 Jahren mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel-assoziierter Lebererkrankung und mittelschwerer bis fortgeschrittener Fibrose und/oder kompensierter Zirrhose. Randomisiert bedeutet, dass nach dem Zufallsprinzip (wie beim Werfen einer Münze) ausgewählt wird, ob die Patienten entweder Fazirsiran oder Placebo erhalten. Doppelblind bedeutet, dass weder die an der Studie teilnehmenden Patienten noch die Prüfärzte wissen, wer welche Behandlung erhält (Fazirsiran oder Placebo). Diese klinische Prüfung soll zeigen, ob Fazirsiran im Vergleich zu Placebo zu weniger Lebervernarbung (Fibrose) führt. Es ist geplant, dass etwa 160 Teilnehmende im Verhältnis 1:1 randomisiert dem Erhalt von entweder Placebo oder Fazirsiran zugewiesen werden. Die Verabreichung erfolgt jeweils subkutan (unter die Haut) in den Bauch, Oberschenkel oder Oberarm. Die Teilnehmenden durchlaufen einen Voruntersuchungsabschnitt von bis zu 10 Wochen (70 Tagen). Nachdem der Voruntersuchungsabschnitt erfolgreich abgeschlossen wurde, treten die Teilnehmenden in einen 196-wöchigen Behandlungszeitraum und in einen Nachbeobachtungszeitraum von 24 Wochen ein. Insgesamt werden die Teilnehmenden etwa 4 Jahre lang überwacht.
(BASEC)
Intervention under investigation
In dieser Studie sind die Interventionen Fazirsiran oder Placebo. Die Teilnehmenden werden nach dem Zufallsprinzip Gruppe 1 oder Gruppe 2 zugeteilt. Abgesehen davon, dass die Teilnehmenden entweder Fazirsiran oder Placebo erhalten, sind alle anderen Aspekte der Behandlung für beide Gruppen gleich.
Zunächst wird bei möglichen Teilnehmenden überprüft, ob sie die Voraussetzungen für die Teilnahme an der klinischen Prüfung erfüllen. Dies kann bis zu 10 Wochen (70 Tage) dauern. Teilnehmende, die die Voraussetzungen für die Teilnahme an der klinischen Prüfung erfüllen, erhalten das ihnen zugeteilte Prüfpräparat (Fazirsiran oder Placebo) an Tag 1, in Woche 4 und dann alle 12 Wochen für 196 Wochen. Eine Leberbiopsie (Entnahme einer kleinen Probe vom
Lebergewebe) erfolgt in Woche 106. In Woche 202, etwa 6 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats, wird bei den Teilnehmenden eine weitere Leberbiopsie durchgeführt. 12 und 24 Wochen nach der letzten Dosis haben die Teilnehmenden dann noch Nachuntersuchungen zur weiteren Überwachung der Sicherheit.
(BASEC)
Disease under investigation
Alpha-1-Antitrypsin-Mangel-assoziierte Lebererkrankung
(BASEC)
- Hatten einen Test, der bestätigt hat, dass sie das Gen für auffälliges Z-AAT-Protein haben, und haben bereits eine Lebererkrankung. - Hatten eine Leberbiopsie, die Vernarbung (Fibrose) im Stadium F2, F3 oder F4 ergeben hat. - Haben angemessene(n) Lungenfunktion/-zustand, definiert als Erfüllung festgelegter Kriterien bei der Voruntersuchung. (BASEC)
Exclusion criteria
- Symptome oder Anzeichen von Leberversagen - andere Arten chronischer Lebererkrankungen (BASEC)
Trial sites
Bern
(BASEC)
Sponsor
Takeda Development Center Americas, Inc., United States PPD Switzerland GmbH c/o Dufour Treuhand AG, Basel
(BASEC)
Contact
Contact Person Switzerland
Medizinische Information von Takeda
+41 (0)41 288 40 96
medinfoEMEA@cluttertakeda.comTakeda Development Center Americas, Inc.
(BASEC)
Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies, only the lead committee)
Ethics Committee Bern
(BASEC)
Date of authorisation
12.07.2023
(BASEC)
ICTRP Trial ID
NCT05677971 (ICTRP)
Official title (approved by ethics committee)
A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Fazirsiran in the Treatment of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency-Associated Liver Disease With METAVIR Stage F2 to F4 Fibrosis (BASEC)
Academic title
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fazirsiran bei der Behandlung von Lebererkrankungen, die mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel assoziiert sind, mit METAVIR-Stadium F2 bis F4 Fibrose (ICTRP)
Public title
Studie zur Überprüfung der Sicherheit von Fazirsiran und zur Ermittlung, ob Fazirsiran Menschen mit Lebererkrankungen und Narbenbildung (Fibrose) aufgrund einer abnormalen Version des Alpha-1-Antitrypsin-Proteins helfen kann (ICTRP)
Disease under investigation
Alpha1-Antitrypsin-Mangel (ICTRP)
Intervention under investigation
Medikament: Fazirsiran-Injektion, Andere: Placebo (ICTRP)
Type of trial
Interventional (ICTRP)
Trial design
Zuteilung: Randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuweisung. Hauptzweck: Behandlung. Maskierung: Vierfach (Teilnehmer, Pflegekraft, Prüfer, Ergebnisbewertung). (ICTRP)
Inclusion/Exclusion criteria
Einschlusskriterien:
- Der Teilnehmer muss eine Diagnose des Z-Allel-Homozygoten (PiZZ) Genotyps haben
AATD. Eine PiZZ-Diagnose aus verifizierbaren medizinischen Unterlagen ist zulässig. Andernfalls,
müssen die Teilnehmer bei der Screening-Phase einen PiZZ-Bestätigungstest (Genotypisierung für PiS und PiZ
Allele) durchführen. PiMZ- oder PiSZ-Genotypen sind nicht zulässig.
- Der Teilnehmer, unabhängig vom Geschlecht, ist zwischen 18 und 75 Jahren alt, einschließlich.
- Die Leberbiopsie-Kernprobe des Teilnehmers muss die Anforderungen des
Protokolls erfüllen.
- Der Teilnehmer hat Hinweise auf METAVIR-Stadium F2, F3 oder F4 Leberfibrose,
bewertet durch eine zentral ausgewertete Basis-Leberbiopsie während der Screening-Phase oder
bestätigt, dass alle Einschlusskriterien durch die zentrale Auswertung einer vorherigen Biopsie
innerhalb von 6 Monaten vor dem geschätzten Einschreibedatum erfüllt wurden, unter Verwendung einer angemessenen
Leberbiopsie und Folien, wie im Laborhandbuch der Studie definiert.
- Der Teilnehmer hat einen pulmonalen Status, der den Anforderungen des Protokolls entspricht.
- Es muss bestätigt werden, dass der Teilnehmer kein HCC hat. Teilnehmer werden auf HCC mit Alpha-Fetoprotein (AFP) und abdominalem Ultraschall untersucht. Wenn der
Teilnehmer eines der folgenden hat, muss er eine
kontrastverstärkte CT- oder MRT-Untersuchung durchführen lassen, um HCC vor der Randomisierung auszuschließen.
- Ein erwachsener Teilnehmer muss einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,0 und 39,0
Kilogramm pro Quadratmeter (kg^m2) haben, einschließlich.
- Der Teilnehmer ist seit mindestens 6 Monaten vor dem Screening Nichtraucher.
Ausschlusskriterien
- Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Leberdekompensationsereignissen (offene hepatische
Enzephalopathie [West Haven Grad >=2], dokumentiert von einem Arzt, klinisch
signifikante Aszites, spontane bakterielle Peritonitis, GI-Blutungen aus Varizen,
hepatopulmonales Syndrom, hepatorenales Syndrom, portopulmonale Hypertonie oder
blutende portale hypertensive Gastropathie).
- Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von mittelgroßen oder großen Varizen oder Varizen
mit roten Walen, basierend auf einer vorherigen Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) innerhalb von 6
Monaten vor dem geschätzten Einschreibedatum. Für bestimmte Teilnehmer ist eine EGD erforderlich,
wenn innerhalb von 6 Monaten vor dem geschätzten Einschreibedatum keine EGD verfügbar ist. Das Vorhandensein von kleinen Varizen ohne rote Wale auf EGD
und keine Vorgeschichte von Blutungen sind für die Studienberechtigung akzeptabel.
- Der Teilnehmer hat Hinweise auf andere Formen von chronischen Lebererkrankungen, einschließlich
viraler Hepatitis B oder C, primärer biliärer Cholangitis, primärer sklerosierender Cholangitis,
Wilson-Krankheit, alkoholische Hepatitis, Hämochromatose, Leberkrebs, Vorgeschichte von
biliärer Diversion oder autoimmune Hepatitis.
- Der Teilnehmer hat Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST)
Werte >250 Einheiten pro Liter (U/L).
- Der Teilnehmer hat eine Thrombozytenzahl <60.000 pro Kubikmillimeter (mm^3) (<60 10^9
pro Liter [10^9/L]).
- Der Teilnehmer hat Albumin <=2,8 Gramm pro Deziliter (g/dL) (28 Gramm pro Deziliter
[g/L]).
- Der Teilnehmer hat ein internationales normalisiertes Verhältnis (INR) >=1,7.
- Es wird erwartet, dass der Teilnehmer während der Studie einer schweren und unvermeidbaren hohen Exposition gegenüber
eingeatmeten Lungentoxinen ausgesetzt ist, wie sie bei beruflicher
Exposition gegenüber Mineralstaub oder Metallen auftreten kann.
- Der Teilnehmer hat innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening-Besuch eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (wie Kokain, Phencyclidin) oder hat einen positiven Urin-Drogentest beim Screening.
- Der Teilnehmer wurde zuvor mit Fazirsiran oder einer anderen RNAi für
AATD-LD behandelt.
- Der Teilnehmer hat eine portale Venenthrombose.
- Der Teilnehmer hat eine frühere transjuguläre portosystemische Shunt-Operation.
- Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von
adäquat behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelhautkrebs, oberflächlichen
Blasentumoren oder in situ Zervixkarzinom. Teilnehmer mit anderen kurativ behandelten Malignitäten, die keine Hinweise auf metastatische Erkrankungen haben und einen Zeitraum von mehr als
1 Jahr ohne Erkrankung aufweisen, können nach Genehmigung durch den medizinischen Monitor aufgenommen werden. (ICTRP)
not available
Primary and secondary end points
Reduktion gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 1 Stadium der histologischen Fibrose (METAVIR-Staging) in der zentral ausgewerteten Leberbiopsie nach 106 Wochen bei AATD-LD mit METAVIR-Stadium F2 und F3 Fibrose (ICTRP)
Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des intrahepatischen Z-AAT-Proteins bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel-assoziierter Lebererkrankung (AATD-LD) mit METAVIR-Stadium F2 bis F3 Fibrose nach 106 Wochen;Reduktion gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 1 Stadium der histologischen Fibrose (METAVIR-Staging) in der zentral ausgewerteten Leberbiopsie;Anzahl der Teilnehmer mit leberbezogenen klinischen Ereignissen bis Woche 202;Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Serum-Z-Alpha-1-Antitrypsin (Z-AAT) Proteins;Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der intrahepatischen Z-AAT-Protein-Polymerlast, bewertet durch Periodisches Säure-Schiff Plus Diastase (PAS+D) Färbung;Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der intrahepatischen portalen Entzündung;Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der vibrationskontrollierten transienten Elastografie (VCTE)/Magnetresonanz-Elastografie (MRE)-abgeleiteten Lebersteifigkeit;Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Modells der Lebererkrankung im Endstadium (MELD) Scores;Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der Leberverletzung;Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des intrahepatischen Z-AAT-Proteins bei AATD-LD mit METAVIR-Stadium F2 bis F4 Fibrose;Beobachtete Plasmakonzentrationen von Fazirsiran;Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAE) und schweren TEAEs;Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Rückgängen der Lungenfunktionsparameter;Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der gesamten Lunge PD15 (15. Perzentilpunkt), gemessen durch CT-Lungendensitometrie;Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Veränderungen der Vitalzeichen;Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Veränderungen der Elektrokardiogramm (EKG)-Parameter;Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Veränderungen in klinischen Laboruntersuchungen (ICTRP)
Registration date
28.12.2022 (ICTRP)
Incorporation of the first participant
not available
Secondary sponsors
Takeda Development Center Americas, Inc. (ICTRP)
Additional contacts
Study Director;Takeda Contact, medinfoUS@takeda.com, 1-877-825-3327, Takeda, (ICTRP)
Secondary trial IDs
2022-501943-34-00, TAK-999-3001 (ICTRP)
Results-Individual Participant Data (IPD)
not available
Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05677971 (ICTRP)
Results of the trial
Results summary
not available
Link to the results in the primary register
not available