Une étude de thérapie combinée utilisant un design de plateforme adaptatif pour les enfants et les jeunes adultes atteints de gliomes diffus de la ligne médiane (DMG) y compris les gliomes intrinsèques diffus du pont (DIPG) au moment du diagnostic initial, après la radiothérapie et au moment de la progression

Australia, Israel, Netherlands, New Zealand, Switzerland, United States (ICTRP)

ICTRP Trial ID
NCT05009992 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
A Combination Therapy Trial using an Adaptive Platform Design for Children and Young Adults with Diffuse Midline Gliomas (DMGs) including Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas (DIPGs) at Initial Diagnosis, Post-Radiation Therapy and at Time of Progression (BASEC)

Academic title
Essai de thérapie combinée utilisant un design de plateforme adaptatif pour les enfants et les jeunes adultes atteints de gliomes diffus de la ligne médiane (DMG) y compris les gliomes intrinsèques pontins diffus (DIPG) au moment du diagnostic initial, après la radiothérapie et au moment de la progression (ICTRP)

Public title
Thérapie combinée pour le traitement des gliomes diffus de la ligne médiane (ICTRP)

Disease under investigation

Gliome intrinsèque pontin diffus, Gliome diffus de la ligne médiane, mutant H3 K27M, Gliome intrinsèque pontin diffus récurrent, Gliome diffus de la ligne médiane récurrent, mutant H3 K27M, Gliome de l'OMS de grade III récurrent, Gliome de l'OMS de grade III

(ICTRP)

Intervention under investigation

Médicament : ONC201, Radiothérapie : Thérapie par radiation, Médicament : Paxalisib, Médicament : DNX-2401

(ICTRP)

Type of trial
Interventional (ICTRP)

Trial design

Allocation : Randomisé. Modèle d'intervention : Assignation parallèle. Objectif principal : Traitement. Masquage : Aucun (Ouvert).

(ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria

• -COHORTES 1, 2 ET 3 FERMÉES---

CRITÈRES D'INCLUSION :

COHORTE 1A ET 1B :

• Nouveau diagnostic de DMG avec imagerie et/ou pathologie cohérente avec un DMG, y compris les tumeurs de la moelle épinière. Dans la cohorte 1B, la confirmation préalable du tissu tumoral de DMG est obligatoire et la pathologie doit être cohérente avec un DMG, y compris le gliome diffus de la ligne médiane Histone 3 lysine 27 - mutant (H3K27M) de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) grade III et IV gliomes H3 wildtype.
• Doit être dans les 6 semaines suivant le diagnostic pour commencer la radiothérapie standard de soins dans l'étude.

COHORTE 2A ET 2B :

• Diagnostic de DMG avec imagerie et/ou pathologie cohérente avec un DMG, y compris les tumeurs de la moelle épinière, qui ont terminé la radiothérapie standard de soins. Dans la cohorte 2B, la confirmation préalable du tissu tumoral de DMG est obligatoire et la pathologie doit être cohérente avec un DMG, y compris le gliome diffus de la ligne médiane mutant H3K27M de l'OMS grade III et IV gliomes H3 wildtype.
• Les participants doivent être dans les 4 à 14 semaines suivant l'achèvement de la radiothérapie. La radiothérapie doit avoir commencé dans les 6 semaines suivant le diagnostic.

COHORTE 3A ET 3B :

• Diagnostic de DMG récurrent avec imagerie et/ou pathologie cohérente avec un DMG, y compris les tumeurs de la moelle épinière, qui ont terminé la radiothérapie standard de soins. Dans la cohorte 3B, la confirmation préalable du tissu tumoral de DMG est obligatoire et la pathologie doit être cohérente avec un DMG, y compris le gliome diffus de la ligne médiane mutant H3K27M de l'OMS grade III et IV gliomes H3 wildtype.
• Les participants doivent avoir des preuves de progression et ne pas avoir reçu de traitement pour cette progression et ne pas avoir reçu de réirradiation auparavant.

COHORTE 4A ET 4B :

• Diagnostic de DMG avec imagerie et/ou pathologie cohérente avec un DMG, y compris les tumeurs de la moelle épinière. Dans la cohorte 4B^1, la confirmation préalable du tissu tumoral de DMG est obligatoire et la pathologie doit être cohérente avec un DMG gliome diffus de la ligne médiane H3K27-altéré.
• Actuellement non éligible pour d'autres essais cliniques incluant l'administration de ONC201.

Cohorte 4A^1 et 4B^1 (participants avec DMG nouvellement diagnostiqué avant la radiothérapie) : Doit être
capable de commencer la radiothérapie standard de soins dans l'étude dans les 6 semaines suivant le diagnostic.

Cohorte 4A^2 et 4B^2 (participants avec DMG nouvellement diagnostiqué ayant terminé
la radiothérapie) : Les participants doivent être dans les 4 à 14 semaines suivant l'achèvement de la radiothérapie et ne
pas avoir reçu de thérapie supplémentaire au-delà de l'achèvement de la radiothérapie. La radiothérapie doit
avoir commencé dans les 6 semaines suivant le diagnostic.

Cohorte 4A^3 et 4B^3 (participants avec DMG à progression) : Les participants doivent avoir
des preuves de progression et ne pas avoir reçu de traitement pour cette progression et ne
pas avoir reçu de réirradiation auparavant.

COHORTE 5

• Diagnostic de DMG avec imagerie et/ou pathologie cohérente avec un DMG, y compris les tumeurs de la moelle épinière. Dans la cohorte 5^1, la confirmation préalable du tissu tumoral de DMG est obligatoire et la pathologie doit être cohérente avec un DMG gliome diffus de la ligne médiane H3K27-altéré.
• Actuellement non éligible pour d'autres essais cliniques incluant l'administration de ONC201.
• La maladie multifocale et leptomeningeal sera éligible pour la Cohorte 5.
• La tumeur du participant doit démontrer l'une des altérations moléculaires suivantes considérées comme ciblables par un agent approuvé :
• BRAFV600E
• PDGFRA (mutation ponctuelle de l'ADN ou amplification avec >=5 copies)
• FGFR1 (mutation ponctuelle de l'ADN, fusions géniques ou amplification avec >=5 copies)
• NF1

Cohorte 5^1 (participants pré-radiothérapie) : Doit être capable de commencer la radiothérapie standard de soins
dans l'étude dans les 6 semaines suivant le diagnostic.

Cohorte 5^2 (participants post-radiothérapie) : Les participants doivent être dans les 4 à 14 semaines de
l'achèvement de la radiothérapie et ne pas avoir reçu de thérapie supplémentaire au-delà de l'achèvement de
la radiothérapie. La radiothérapie doit avoir commencé dans les 6 semaines suivant le diagnostic.

Cohorte 5^3 (participants avec progression) : Les participants doivent avoir des preuves de
progression et ne pas avoir reçu de traitement pour cette progression et ne pas
avoir reçu de réirradiation auparavant.

Toutes les Cohortes (sauf la Cohorte 6) :

• Âge de 2 à 39 ans
• Les participants doivent s'être remis de tous les effets secondaires aigus de la thérapie antérieure et être au-delà de la période pour les toxicités aiguës attendues. Un nombre quelconque de thérapies antérieures est autorisé.
• Une exposition antérieure à ONC201 est autorisée, sauf pour les participants ayant participé à des essais Chimerix investiguant ONC201 dans le cadre initial. Les participants ayant participé à des essais investiguant ONC201 dans le cadre initial ne seront pas éligibles à tout moment, sauf si les participants ont reçu ONC201 dans le cadre de PNOC022 ou d'autres programmes d'accès élargi tels que les sources allemandes d'ONC201.
• Le poids corporel du participant doit être supérieur au minimum nécessaire pour que le participant puisse recevoir ONC201 (au moins 10 kilogrammes (kg))
• À partir du début prévu du traitement programmé de l'étude, les périodes de temps suivantes doivent s'être écoulées : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique ou au-delà du temps pendant lequel des événements indésirables sont connus pour se produire pour un agent biologique, 5 demi-vies de tout agent expérimental, 4 semaines de thérapie cytotoxique (sauf 23 jours pour le témozolomide et 6 semaines pour les nitrosoureas), 6 semaines pour les anticorps (21 jours pour le bevacizumab utilisé pour la thérapie dirigée contre la tumeur, les conseils sur l'utilisation pour la pseudo-progression sont ci-dessous), ou, ou 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) d'autres thérapies anti-tumorales.

o L'utilisation du bevacizumab pour contrôler l'œdème induit par la radiothérapie est autorisée (si
utilisé pour la thérapie dirigée contre la tumeur, veuillez voir la période de temps requise ci-dessus).

• Les limitations de dosage sont les suivantes :
• * Bevacizumab (ou équivalent) pour un maximum de 5 doses, dosage selon la norme institutionnelle. Il n'y a pas de période de lavage requise.
• L'utilisation antérieure de témozolomide pendant la radiothérapie au maximum de la dose pédiatrique standard (définie comme 90 mg/m2 /dose en continu pendant la radiothérapie pendant 42 jours) ou de dexaméthasone est autorisée. Tout autre agent administré pendant la radiothérapie doit être discuté avec les responsables de l'étude avant de commencer l'agent.
• Corticostéroïdes : Les participants recevant de la dexaméthasone doivent être à une dose stable ou décroissante pendant au moins 3 jours avant l'IRM de référence.
• Le participant doit avoir une fonction organique adéquate définie comme :
• Numération absolue des neutrophiles périphériques (ANC) >= 750/mm^3 (1.0g/l) ET
• Numération plaquettaire >= 75 000/mm^3 (100x10^9/l) (indépendant de transfusion, défini comme ne recevant pas de transfusions plaquettaires pendant au moins 7 jours avant l'inscription).
• Clairance de la créatinine ou taux de filtration glomérulaire (GFR) radio-isotopique >= 70 mL/min/1.73 m^2 OU
• Une créatinine sérique dans les limites normales pour l'âge
• Bilirubine (somme de conjuguée + non conjuguée) =< 1.5 x limite supérieure de la normale (ULN) pour l'âge ET
• Transaminase pyruvate glutamate sérique (SGPT) (alanine aminotransférase (ALT)) =< 3 x ULN ET
• Albumine sérique >= 2 g/Dl
• Pas de preuve de dyspnée au repos, pas d'intolérance à l'exercice due à une insuffisance pulmonaire, et une oxymétrie de pouls > 92 % en respirant de l'air ambiant.
• Diarrhée < grade 2 selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version (v) 5.0
• Pas d'antécédents d'insuffisance cardiaque congestive ou d'antécédents familiaux de syndrome du QT long.
• Un ECG doit être obtenu pour vérifier l'intervalle QT corrigé (QTc). Si un a...

(ICTRP)

not available

Primary and secondary end points

Survie sans progression à 6 mois (PFS6) - Cohortes 1A, 1B uniquement ; Survie sans progression à 6 mois (PFS6) - Cohortes 2A, 2B uniquement ; Survie globale à 7 mois (OS7) - Cohorte 3A & 3B uniquement ; Proportion de participants rapportant des toxicités limitant la dose (DLT) (Cohorte 4) ; Nombre de participants nécessitant une modification de dose pendant le premier cycle de maintenance (Cohorte 5) ; Nombre maximum toléré d'infusions intratumorales de DNX-2401, avec un maximum de 6, chez les participants atteints de DMG thalamique ou pontin ayant terminé la radiothérapie (Cohorte 6)

(ICTRP)

not available

Registration date
not available

Incorporation of the first participant
not available

Secondary sponsors
The Chad-Tough Defeat DIPG Foundation;Mithil Prasad Foundation;Storm the Heavens Fund;National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS);Jazz Pharmaceuticals;Neeve Kolte and Brave Ronil Foundation;Will Meeker Foundation;CV Biomanufacturing;Tough2gether Foundation (ICTRP)

Additional contacts
Sabine Mueller, MD, PhD;Kelly Hitchner, PNOC022@ucsf.edu, (415) 502-1600, University of California, San Francisco, (ICTRP)

Secondary trial IDs
NCI-2021-08386, 1R01NS124607-01, 200821 (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05009992 (ICTRP)