Wirksamkeit und Sicherheit von Riociguat (MK-4836) bei Patienten mit beginnender pulmonal vaskulärer Erkrankung als Indikator für eine frühe pulmonal arterielle Hypertonie

Austria, France, Germany, Italy, Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

ICTRP Trial ID
EUCTR2021-001633-40 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
Efficacy and Safety of Riociguat (MK-4836) in incipient pulmonary vascular disease as an indicator for early pulmonary arterial hypertension (BASEC)

Academic title
Wirksamkeit und Sicherheit von Riociguat (MK-4836) bei beginnender pulmonaler Gefäßerkrankung als Indikator für frühe pulmonale arterielle Hypertonie Doppelblind, randomisiert, multizentrisch, multinational, placebokontrollierte Phase II-Studie ESRA - ESRA (ICTRP)

Public title
Klinische Studie zur Untersuchung der Wirkung von Riociguat bei Patienten mit leicht erhöhtem Blutdruck in den Lungengefäßen (ICTRP)

Disease under investigation
frühe pulmonale Gefäßerkrankung, definiert als entweder a) mittlerer pulmonaler arterieller Druck (mPAP) =25 mmHg mit pulmonaler Gefäßwiderstand (PVR) =2 bis <3 WU und pulmonaler arterieller Wedge-Druck (PAWP) =15 mmHg oder b) mPAP 21-<25 mmHg mit PVR =2 WU und PAWP =15 mmHg assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung (CTD) oder als idiopathische/vererbbare Form.
MedDRA-Version: 20.0 Ebene: HLT Klassifikationscode 10037455 Begriff: Pulmonale Gefäßerkrankungen NEC System Organ Klasse: 100000004866; Therapeutisches Gebiet: Krankheiten [C] - Herz-Kreislauf-Erkrankungen [C14] (ICTRP)

Intervention under investigation

Produktname: Riociguat
Produktcode: [MK-4836]
Pharmazeutische Form: Filmtablette
INN oder vorgeschlagene INN: Riociguat
CAS-Nummer: 625115-55-1
Aktueller Sponsor-Code: nicht zutreffend
Konzentrationseinheit: mg Milligramm(e)
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 0.5-
Pharmazeutische Form des Placebos: Filmtablette
Verabreichungsweg des Placebos: orale Anwendung

Produktname: Riociguat
Produktcode: [MK-4836]
Pharmazeutische Form: Filmtablette
CAS-Nummer: 625115-55-1
Aktueller Sponsor-Code: nicht zutreffend
Konzentrationseinheit: mg Milligramm(e)
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 1-
Pharmazeutische Form des Placebos: Filmtablette
Verabreichungsweg des Placebos: orale Anwendung

Produktname: Riociguat
Produktcode: [MK-4836]
Pharmazeutische Form: Filmtablette
INN oder vorgeschlagene INN: Riociguat
CAS-Nummer: 625115-55-1
Aktueller Sponsor-Code: nicht zutreffend
Konzentrationseinheit: mg Milligramm(e)
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 1.5-
Pharmazeutische Form des Placebos: Filmtablette
Verabreichungsweg des Placebos: orale Anwendung

Produktname: Riociguat
Produktcode: [MK-4836]
Pharmazeutische Form: Filmtablette
INN oder vorgeschlagene INN: Riociguat
CAS-Nummer: 625115-55-1
Aktueller Sponsor-Code: nicht zutreffend
Konzentrationseinheit: mg Milligramm(e)
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 1.5-
Pharmazeutische Form des Placebos: Filmtablette
Verabreichungsweg des Placebos: orale Anwendung

Produktname: Riociguat
Produktcode: [MK-4836]
Pharmazeutische Form: Filmtablette
INN oder vorgeschlagene INN: Riociguat
CAS-Nummer: 625115-55-1
Aktueller Sponsor-Code: nicht zutreffend
Konzentrationseinheit: mg Milligramm(e)
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 2.5-
Pharmazeutische Form des Placebos: Filmtablette
Verabreichungsweg des Placebos: orale Anwendung (ICTRP)

Type of trial
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Trial design
Kontrolliert: ja Randomisiert: ja Offen: nein Einfachblind: nein Doppelblind: ja Parallelgruppe: nein Crossover: nein Andere: nein Wenn kontrolliert, spezifizieren Sie den Vergleich, Anderes Arzneimittel: nein Placebo: ja Anderes: nein Anzahl der Behandlungsarme in der Studie: 2 (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Geschlecht:
Weiblich: ja
Männlich: ja

Einschlusskriterien:
1. =18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einschluss.
2. Männliche und weibliche Patienten mit früher pulmonaler Gefäßerkrankung, definiert als entweder a) mittlerer pulmonaler arterieller Druck (mPAP) =25 mmHg mit pulmonalem Gefäßwiderstand (PVR) =2 bis <3 WU und pulmonalem arteriellen Wedge-Druck (PAWP) =15 mmHg oder b) mPAP 21-<25 mmHg mit PVR =2 WU und PAWP =15 mmHg assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung (CTD) oder als idiopathische/vererbbare Form (siehe Gruppe I / Nizza-Klassifikation der pulmonalen Hypertonie) (gemäß Simonneau et al. 2019). Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Bindegewebserkrankungen jeglicher Art, außer systemischem Lupus erythematodes, können ebenfalls eingeschlossen werden. Patienten in Gruppe b werden mehrheitlich eingeschlossen, solange Patienten in Gruppe a nicht als an pulmonaler arterieller Hypertonie gemäß den europäischen Richtlinien zur pulmonalen Hypertonie definiert sind.
3. Behandlungsnaive Patienten (im Hinblick auf PAH-spezifische Medikation)
4. Unspezifische Behandlungen, die ebenfalls zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie eingesetzt werden können, wie orale Antikoagulanzien, Diuretika, Digitalis, Calciumkanalblocker oder Sauerstoffsupplementierung, sind erlaubt. Erlaubt sind auch Behandlungen der rheumatologischen Erkrankung. Diese Medikamente müssen jedoch mindestens 1 Monat vor der Rechtsherzkatheterisierung begonnen worden sein.
5. Ergebnisse der Rechtsherzkatheterisierung dürfen nicht älter als 1 Monat bei Besuch 1 sein (werden als Basiswerte betrachtet, der Zeitraum kann auf bis zu 6 Monate verlängert werden, wenn der Patient keine Anzeichen klinischer Veränderungen wie >10% Änderung der 6MWD, WHO FC, > 30% Änderung in NTproBNP hatte) und müssen im teilnehmenden Zentrum unter standardisierten Bedingungen gemessen worden sein (siehe studienspezifisches Swan-Ganz-Katheterisierungs-Handbuch). Wenn die jeweiligen Messungen nicht im Zusammenhang mit der regulären Diagnostik des Patienten durchgeführt wurden, müssen sie im Rahmen der Studie während der Prä-Studien-Phase durchgeführt werden (nachdem der Patient die informierte Zustimmung unterzeichnet hat).
6. Frauen ohne gebärfähiges Potenzial, definiert als postmenopausale Frauen im Alter von 55 Jahren oder älter, Frauen mit bilateraler Tubenligatur, Frauen mit bilateraler Ovarektomie und Frauen mit Hysterektomie können in die Studie aufgenommen werden. Frauen mit gebärfähigem Potenzial können nur in die Studie aufgenommen werden, wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt sind (siehe unten): a. Negativer Serumschwangerschaftstest beim Screening und ein negativer Urinschwangerschaftstest zu Beginn der Studie (Besuch 1). b. Vereinbarung, während der Studie und bis mindestens 30 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung monatliche Urinschwangerschaftstests durchzuführen. Diese Tests sollten vom Patienten zu Hause durchgeführt werden. c. - Vereinbarung, das Verhütungsschema zu befolgen, wie es vom Screening bis mindestens 30 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung angegeben ist.
7. Patienten, die in der Lage sind, Anweisungen zu verstehen und zu befolgen und die in der Lage sind, während des gesamten Zeitraums an der Studie teilzunehmen.
8. Patienten müssen ihre schriftliche informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie gegeben haben, nachdem sie angemessene vorherige Informationen erhalten haben und vor jeglichen studienspezifischen Verfahren.

Sind die Studienteilnehmer unter 18? nein
Anzahl der Probanden in dieser Altersgruppe:
F.1.2 Erwachsene (18-64 Jahre) ja
F.1.2.1 Anzahl der Probanden in dieser Altersgruppe 50
F.1.3 Ältere (>=65 Jahre) ja
F.1.3.1 Anzahl der Probanden in dieser Altersgruppe 20
(ICTRP)

Ausschlusskriterien:
1. Patienten mit systemischem Lupus erythematodes.
2. Begleitende PAH-spezifische Behandlungen sind während der Studie nicht erlaubt.
3. Begleitende Behandlungen mit Phosphodiesterase-5-Hemmern, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und Prostacyclin-Analoga aufgrund digitaler Geschwüre sind kontraindiziert und sollten eine Waschphase von 3 Tagen zum Zeitpunkt der Rechtsherzkatheterisierung haben. Eine intravenöse Behandlung mit Prostacyclin-Analoga sollte innerhalb von 1 Woche vor der Rechtsherzkatheterisierung nicht durchgeführt werden. Jede Entscheidung, die oben genannten Medikamente abzusetzen, wird von den Klinikern und dem Patienten beim Screening getroffen.
4. Pulmonale Hypertonie, die durch andere Ursachen erklärt wird, einschließlich Gruppe 2, 3, 4 und 5 PH gemäß den aktuellen Richtlinien.
5. Herzkomorbidität, definiert durch drei oder mehr der folgenden Bedingungen: unkontrollierte arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Body-Mass-Index >35, linksatriale Vergrößerung >20 cm?, Vorhofflimmern, linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50%.
6. Pulmonale Komorbidität, definiert als forcierte Vitalkapazität (FVC) =70; forcierte exspiratorische Volumen in 1 Sekunde (FEV1) =50%; Diffusionskapazität der Lunge (DLCO) =40%. FVC kann <70/ sein, wenn die hochauflösende Computertomographie <20% Lungenfibrose zeigt.
7. Patienten mit einer medizinischen Störung, Erkrankung oder Vorgeschichte, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, an dieser Studie teilzunehmen oder diese abzuschließen, nach Meinung des Prüfers.
8. Patienten mit zugrunde liegenden medizinischen Störungen mit einer erwarteten Lebenserwartung von weniger als 2 Jahren (z. B. aktive Krebserkrankung mit lokalisiertem und/oder metastasiertem Tumormasse).
9. Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer oder multipler Arzneimittelallergien (definiert als allergische Reaktionen auf drei oder mehr strukturell nicht verwandte Medikamente).
10. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder eines der Hilfsstoffe.
11. Kontraindikationen gemäß der Zusammenfassung der Produkteigenschaften von Riociguat (z. B. arterielle Hypotonie mit systolischem Blutdruck <95 mmHg; Nitrate)
12. Teilnahme an einer klinischen Arzneimittelstudie innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening dieser Studie und/oder Patienten, die während der Studie ein Prüfpräparat (IMP) erhalten sollen.
13. Hintergrundtherapie mit stark antifibrotischen Medikamenten (Pirfenidon) oder Nintedanib, Prednisolon >10 mg/Tag oder einer anderen PAH-spezifischen Behandlung.


Primary and secondary end points
Hauptziel: Untersuchung der Veränderung des pulmonalen Gefäßwiderstands bei Patienten mit früher pulmonaler Gefäßerkrankung, die mit Riociguat (MK-4836) im Vergleich zu Placebo über 24 Wochen behandelt werden.; Sekundäres Ziel: - Untersuchung der Wirkung der Behandlung mit Riociguat (MK-4836) auf weitere hämodynamische und klinische Parameter bei Patienten mit früher pulmonaler Gefäßerkrankung, definiert wie oben als Veränderung von
Basislinie bis 24 Wochen Behandlung.
- Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung mit Riociguat (MK-4836) bei Patienten mit früher pulmonaler Gefäßerkrankung, definiert wie oben als Veränderung von der Basislinie bis 24 Wochen Behandlung.; Primäre Endpunkte: Die Bewertung des primären Wirksamkeitsendpunkts wird die Veränderung von der Basislinie bis 24 Wochen im pulmonalen Gefäßwiderstand sein. Die primäre Analysegruppe wird die Intention-to-treat-Gruppe sein.
Der Hauptvergleich wird der Unterschied in der Behandlungseffekt zwischen Riociguat (MK-4836) und Placebo sein. 95% Konfidenzintervalle des Behandlungsunterschieds werden ebenfalls berechnet. Der primäre Vergleich wird ein ANCOVA-Modell sein, das die Basiswerte als Kovariate einbezieht.
Wenn die Voraussetzungen für eine ANCOVA-Analyse nicht erfüllt sind, wird der primäre Endpunkt mit einem robusten, zweiseitigen t-Test (Welch-Test) analysiert.; Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunkts: ? Screening-Phase: bis zu 28 Tage vor Behandlungsbeginn
? Behandlungsphase: 24 Wochen ? 14 Tage einschließlich 8 Wochen Titrationsphase und 16 Wochen Fortsetzungsphase.
? Sicherheitsnachsorge: Das Wohlbefinden des Patienten wird 30 ? 7 Tage nach der letzten Einnahme der Studie telefonisch überwacht.
? Überlebensnachsorge: Überleben zum Studienende / letzter Patient aus (ICTRP)

Sekundäre Endpunkte: Sekundäre Parameter zu Beginn und während der Nachsorge werden zwischen den Gruppen verglichen, wobei der Unterschied zwischen Basislinie und Nachsorgebesuchen verglichen wird. Daten werden durch Mittelwerte und Standardabweichungen, Mediane und Varianzen mit den jeweiligen 95% Konfidenzintervallen angezeigt. p-Werte <0,05 werden als statistisch signifikant angesehen.
Sekundäre Endpunkte werden statistisch analysiert durch eine hierarchische Teststrategie unter Verwendung des zweiseitigen Student's t-Tests mit Vergleich der Unterschiede zwischen Riociguat (MK-4836) und Placebo.
Es wird angenommen, dass die WHO-Funktionsklasse entweder gleich bleibt, sich um eine oder zwei Kategorien verbessert oder sich in den meisten Fällen um eine Kategorie verschlechtert. Ein Veränderungsscore (Basislinie minus Ende der Studie) wird berechnet, der von -3 (Klasse IV zu Beginn und Klasse I am Ende der Studie) bis +4 (Klasse I zu Beginn, Tod am Ende der Studie) gehen kann, aber in der Praxis wird er für die Patienten, die am Ende der Studie noch leben, höchstwahrscheinlich von -2 bis +1 reichen.
Die Sicherheitsanalyse wird in der für die Sicherheit gültigen Population durchgeführt. Alle Tabellen werden nur beschreibend sein. Tabellen werden für behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erstellt. Weitere Tabellen werden für schwerwiegende und/oder behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse erstellt.
Die Mortalität im 24-Wochen-Zeitraum der Studie wird beschreibend zusammengefasst. Alle Todesfälle im Studienzeitraum werden aufgelistet, mit dem Tag des Todes im Verhältnis zum Beginn und Ende des Studienmedikaments und der Todesursache.; Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunkts: Daten werden zu Beginn, nach 12 und 24 Wochen erhalten.
30 Tage nach der letzten Einnahme des Studienmedikaments wird eine Sicherheitsnachsorge telefonisch durchgeführt.
Bei Studienabschluss wird das Überleben telefonisch bewertet. (ICTRP)

Registration date
01.02.2023 (ICTRP)

Incorporation of the first participant
27.04.2022 (ICTRP)

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
Prof. Dr. med. Ekkehard Gr?nig, PH-Studies.THOR@med.uni-heidelberg.de, +4962213968053, Thoraxklinik Heidelberg gGmbH (ICTRP)

Secondary trial IDs
ESRA, MK-4836-004, 2021-001633-40-DE (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2021-001633-40 (ICTRP)