Studio per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia di BLU-263 in pazienti con mastocitosi indolente e sistemica
Summary description of the study
Questo studio è stato progettato per determinare la dose raccomandata (RD) di Elenestinib e per valutare la sicurezza e l'efficacia in pazienti con mastocitosi sistemica indolente (ISM), mastocitosi sistemica in corso (SSM) o pazienti con sindrome di attivazione dei mastociti (MCAS). Lo studio è composto da cinque parti e due gruppi opzionali di farmacocinetica (PK) aperti: • La parte 1 dello studio comprende 3 gruppi di dosaggio e un gruppo placebo per determinare la RD di Elenestinib in pazienti con ISM. • Nella parte 2 dello studio si valuta se il trattamento con Elenestinib in aggiunta al miglior trattamento di supporto (BSC) migliori i risultati nei pazienti con ISM rispetto a placebo + BSC. La parte 2 consente fino a 99 pazienti con valori TSS più bassi. • La parte 3 dello studio è un'estensione aperta per caratterizzare ulteriormente la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di Elenestinib. I pazienti passano dalla parte 1 e dalla parte 2 alla parte 3 dello studio. • La parte S esaminerà il trattamento con Elenestinib + BSC in pazienti con SSM in un disegno di studio aperto. • La parte M esaminerà il trattamento con Elenestinib in pazienti con mMCAS in un disegno aperto. • Un gruppo PK opzionale di fino a 20 pazienti può essere incluso prima e/o parallelamente alla parte 1. Un ulteriore gruppo PK opzionale di fino a 20 pazienti può essere incluso anche prima della parte 2. Entrambi i gruppi PK mirano a caratterizzare meglio la farmacocinetica (PK) di Elenestinib in pazienti con ISM. I pazienti nel/i gruppo/i PK opzionale/i possono avere un'ampia gamma di valori TSS rispetto alle parti randomizzate dello studio o avere comorbidità selezionate o farmaci concomitanti che possono influenzare Elenestinib.
(BASEC)
Intervention under investigation
Questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase 2/3 di Elenestinib nella mastocitosi sistemica indolente è condotto per determinare la dose raccomandata (RD) di Elenestinib (parte 1); valutare la sicurezza e l'efficacia rispetto al placebo in associazione con il miglior trattamento di supporto (BSC) (parte 2); e caratterizzare ulteriormente la sicurezza e l'efficacia del trattamento a lungo termine con Elenestinib (parte 3). La parte S esaminerà il trattamento con Elenestinib + BSC in pazienti con SSM in un disegno di studio aperto. La parte M dello studio esaminerà il trattamento con Elenestinib in pazienti con un sindrome di attivazione dei mastociti (MCAS) in un disegno aperto. E due gruppi PK opzionali mirano a caratterizzare meglio la farmacocinetica (PK) di Elenestinib in pazienti con ISM.
(BASEC)
Disease under investigation
Mastocitosi indolente e in corso. La mastocitosi sistemica (SM) è una malattia neoplastica clonale delle cellule mastocitarie (MZ) caratterizzata da un carico di MZ aumentato con infiltrati neoplastici focali e/o diffusi di MZ nella pelle, nel midollo osseo (KM), nella milza, nel fegato, nel tratto gastrointestinale (GI) e in altri organi, nonché da un aumento del rilascio di mediatori MZ. Il midollo osseo è coinvolto in tutti i pazienti. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha sviluppato criteri per la diagnosi e la classificazione della SM. Nell'ultimo aggiornamento fornito dall'OMS, la SM è classificata in SM indolente (ISM), SM in corso (SSM), mastocitosi sistemica con malattia ematologica clonale associata, non attribuibile alla linea delle cellule mastocitarie (SM AHN), SM aggressiva (ASM) e leucemia dei mastociti (MCL).
(BASEC)
1. Il paziente deve avere ≥18 anni al momento della firma del consenso informato. (I pazienti di età ≥16 e <18 anni hanno anche la possibilità di partecipare allo studio) 2. Il paziente deve avere uno stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) da 0 a 2. 3. Nella parte 1, il paziente deve avere un TSS medio di almeno 14 giorni di ≥ 28 e anche ≥ 1 sintomo nei domini cutanei o GI dell'ISM-SAF all'inizio dello studio. 4. Nella parte 2, i pazienti con un TSS medio di almeno 14 giorni ≥ 28 e < 28 durante il periodo di risposta possono essere inclusi. 5. Nella parte M, i pazienti devono avere un mMCAS, confermato dall'esame patologico centrale della biopsia del midollo osseo. Una biopsia di archivio può essere utilizzata se completata negli ultimi 12 mesi. 6. Nella parte PK, i pazienti con un TSS medio di 14 giorni di < 28 possono essere inclusi se hanno un punteggio di dominio singolo di almeno 7. 7. Nella parte S, i pazienti devono avere un SSM, confermato dall'esame patologico centrale della biopsia del midollo osseo e dalla revisione centrale dei risultati B e C secondo i criteri diagnostici dell'OMS 2022. (BASEC)
Exclusion criteria
1. Il paziente è stato diagnosticato con una delle seguenti sotto-classificazioni della SM secondo l'OMS: a) Mastocitosi cutanea solo (cioè senza documentazione di coinvolgimento sistemico) b) Mastocitosi sistemica con una neoplasia ematologica associata della linea non MC (SMAHN) c) Mastocitosi sistemica aggressiva (ASM) d) Leucemia dei mastociti (MCL). e) MC-sarcoma 2. Il paziente è stato diagnosticato con un'altra malattia mieloproliferativa (ad esempio, sindrome mielodisplastica, neoplasia mieloproliferativa). 3. Il paziente presenta uno dei seguenti risultati C legati alla SM di danno d'organo: a) Citopenia: i. Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 × 10^9/l ii. Emoglobina < 10 g/dl iii. Conta piastrinica < 100.000/µl b) Epatomegalia con ascite e funzione epatica compromessa c) Splenomegalia palpabile con ipersplenismo d) Malassorbimento con ipoalbuminemia e perdita di peso significativa. e) Lesioni ossee: grandi lesioni osteolitiche con fratture patologiche. f) Danno d'organo potenzialmente letale in altri sistemi d'organo, causato da infiltrazione di MC nei tessuti 4. Il paziente ha un intervallo QT corretto (QTcF) > 470 msec (per le donne) o > 450 msec (per gli uomini). (BASEC)
Trial sites
Basel, Luzern
(BASEC)
Sponsor
Blueprint Medicines Corporation 45 Sydney Street MA 02139 Cambridge PPD Switzerland GmbH c/o Dufour Treuhand AG Tiergartenrain 3 4054 Basel
(BASEC)
Contact
Contact Person Switzerland
Dr. med. Axel Rüfer
+41 205 53 30
axel.ruefer@clutterluks.chLuzerner Kantonsspital, Abteilung Hämatologie, Spitalstrasse, 6000 Luzern 16
(BASEC)
Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies, only the lead committee)
Ethics Committee northwest/central Switzerland EKNZ
(BASEC)
Date of authorisation
30.11.2021
(BASEC)
ICTRP Trial ID
NCT04910685 (ICTRP)
Official title (approved by ethics committee)
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie der Phase II/III zu BLU-263 bei indolenter systemischer Mastozytose (Prüfplan-Nr. BLU-263-1201) (BASEC)
Academic title
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase 2/3 di BLU-263 nella mastocitosi sistemica indolente (ICTRP)
Public title
(HARBOR) Studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di BLU-263 rispetto al placebo in pazienti con mastocitosi sistemica indolente (ICTRP)
Disease under investigation
Mastocitosi sistemica indolente Mastocitosi sistemica smoldering (ICTRP)
Intervention under investigation
Farmaco: Elenestinib Farmaco: Placebo (ICTRP)
Type of trial
Interventional (ICTRP)
Trial design
Assegnazione: Randomizzata. Modello di intervento: Assegnazione parallela. Scopo primario: Trattamento. Mascheramento: Quadruplo (Partecipante, Fornitore di assistenza, Investigatore, Valutatore degli esiti). (ICTRP)
Inclusion/Exclusion criteria
Criteri di inclusione chiave:
Tutti i partecipanti:
- Il partecipante deve avere uno stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS)
di 0-2.
Parte 1 e gruppi PK:
- Il partecipante ha una diagnosi confermata di ISM, confermata da revisione patologica centrale.
- Il partecipante deve aver fallito nel raggiungere un adeguato controllo dei sintomi per 1 o più
sintomi di base, come determinato dall'investigatore, con almeno 2 delle
seguenti terapie dirette ai sintomi somministrate: bloccanti H1, bloccanti H2,
inibitori della pompa protonica, inibitori dei leucotrieni, sodio cromoglicato, corticosteroidi, o
omalizumab.
- I partecipanti devono avere la SDT per la gestione dei sintomi ISM stabilizzata per almeno 14
giorni prima di iniziare le procedure di screening.
- Per i partecipanti che ricevono corticosteroidi, la dose deve essere = 20 mg/giorno di prednisone
o equivalente, e la dose deve essere stabile per = 14 giorni.
Parte K:
- Il partecipante ha una diagnosi confermata di ISM, confermata da revisione patologica centrale.
Parte S:
- Il partecipante ha una diagnosi confermata di SSM, confermata da revisione patologica centrale di biopsia di BM
e revisione centrale dei risultati B- e C secondo i criteri diagnostici WHO.
Parte 2:
- Il partecipante ha una diagnosi confermata di ISM, confermata da revisione patologica centrale.
Criteri di esclusione chiave:
- Il partecipante è stato diagnosticato con una delle seguenti sottoclassificazioni di mastocitosi sistemica WHO
(SM): mastocitosi cutanea solo, SM con neoplasia ematologica associata di linea non-MC (SM-AHN), SM aggressiva,
leucemia da mastociti, o sarcoma da mastociti.
- Il partecipante è stato diagnosticato con un altro disturbo mieloproliferativo.
- Il partecipante ha danni agli organi attribuibili a SM.
- Il partecipante ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa e non controllata.
- Il partecipante ha un intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > > 470
millisecondi (msec) (per le femmine) o > 450 msec (per i maschi).
- Il partecipante ha una storia di una neoplasia primaria diagnosticata o
che ha richiesto terapia entro 3 anni. Le seguenti neoplasie precedenti non sono
escluenti: carcinoma basocellulare e carcinoma squamoso della pelle completamente resecati,
carcinoma della prostata trattato curativamente in fase localizzata, e carcinoma in
situ completamente resecato di qualsiasi sito.
- Il tempo trascorso da qualsiasi terapia citoreductiva, inclusi masitinib e midostaurin, deve essere
di almeno 5 emivite o 14 giorni (a seconda di quale è più lungo), e per cladribina,
interferone alfa, interferone pegilato, o terapia con anticorpi < 28 giorni o 5
emivite del farmaco (a seconda di quale è più lungo), prima di iniziare il periodo di screening.
- Il partecipante ha ricevuto radioterapia o terapia con psoralene e ultravioletti A (PUVA) <
14 giorni prima di iniziare il periodo di screening.
Altri criteri definiti dal protocollo si applicano. (ICTRP)
not available
Primary and secondary end points
Parte 3: Numero di partecipanti con eventi avversi (AE); Parte 3: Cambiamento rispetto al basale nel punteggio totale dei sintomi ISM-SAF; Parte 1: Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE); Parte 1: Cambiamento medio rispetto al basale nel punteggio totale dei sintomi nella forma di valutazione ISM-SAF (TSS); Parte 2: Cambiamento medio rispetto al basale nel punteggio totale dei sintomi ISM-SAF (ICTRP)
Parte 1: Cambiamento rispetto al basale nella triptasi sierica; Parte 1: Cambiamento rispetto al basale nella frazione allelica KIT D816V nel sangue; Parte 1: Cambiamento rispetto al basale nelle cellule mastocitarie del midollo osseo (BM); Parte 1: Cambiamento medio rispetto al basale nei punteggi dei sintomi individuali ISM-SAF; Parte 1: Tempo per raggiungere una riduzione del 30% rispetto al basale nel punteggio totale ISM-SAF; Parte 1: Tempo per raggiungere una riduzione del 30% rispetto al basale nei punteggi dei domini ISM-SAF; Parte 2: Proporzione di partecipanti che raggiungono una triptasi normalizzata; Parte 2: Proporzione di partecipanti che raggiungono un livello non rilevabile o almeno una riduzione del 50% nella frequenza allelica variante KIT D816V (VAF); Parte 2: Proporzione di partecipanti che raggiungono il controllo dei sintomi come definito dal raggiungimento di sintomi lievi; Parte 2: Cambiamento medio percentuale rispetto al basale nella densità minerale ossea (BMD); Parte 2: Cambiamento medio rispetto al basale nel tasso annualizzato di eventi anafilattici; Parte 2: Cambiamento medio rispetto al basale nei punteggi di qualità della vita (QoL); Parte 2: Cambiamento medio rispetto al basale nei punteggi dei domini ISM-SAF; Parte 2: Numero di partecipanti con AE; Parte 2: Proporzione di partecipanti con una riduzione del 50% nel punteggio totale ISM-SAF; Parte 2: Proporzione di partecipanti con una riduzione del 50% nei punteggi dei domini ISM-SAF; Parte 2: Proporzione di partecipanti con una riduzione del 30% nel punteggio totale ISM-SAF; Parte 2: Proporzione di partecipanti con una riduzione del 30% nei punteggi dei domini ISM-SAF; Parte 3: Proporzione di partecipanti che raggiungono il controllo dei sintomi come definito dal raggiungimento di sintomi lievi; Parte 3: Cambiamento rispetto al basale nei punteggi dei domini ISM-SAF; Parte 3: Proporzione di partecipanti che raggiungono una triptasi normalizzata; Parte 3: Cambiamento rispetto al basale nella BMD; Parte 3: Cambiamento rispetto al basale nel tasso annualizzato di eventi anafilattici; Parti 2 e 3: Cambiamento rispetto al basale nella triptasi sierica; Parti 2 e 3: Cambiamento rispetto al basale nella frazione allelica KIT D816V nel sangue; Parti 2 e 3: Cambiamento rispetto al basale nelle cellule mastocitarie del midollo osseo (BM); Parti 2 e 3: Proporzione di partecipanti che raggiungono una malattia controllata; Parti 2 e 3: Cambiamento rispetto al basale nelle lesioni cutanee come valutato dalla superficie corporea frazionaria dell'area cutanea più colpita; Parti 2 e 3: Cambiamento rispetto al basale nel numero di farmaci concomitanti identificati come SDT; Parti 2 e 3: Cambiamento rispetto al basale nei punteggi dei sintomi individuali ISM-SAF; Parti 2 e 3: Cambiamento rispetto al basale nel punteggio del sintomo principale (più grave) ISM-SAF; Parti 2 e 3: Cambiamento rispetto al basale nei punteggi di QoL; Parte S: Numero di partecipanti con AE; Parte S: Proporzione di partecipanti che raggiungono una risposta patologica pura (PPR); Parte S: Cambiamento medio rispetto al basale nell'ISM-SAF; Parte K: Numero di partecipanti con AE; Parte K: Cambiamento rispetto al basale nella triptasi sierica; Parte K: Cambiamento rispetto al basale nella frazione allelica KIT D816V nel sangue; Parte K: Cambiamento medio rispetto al basale nel punteggio totale ISM-SAF; Parte K: Cambiamento rispetto al basale nei punteggi di QoL (ICTRP)
Registration date
not available
Incorporation of the first participant
not available
Secondary sponsors
not available
Additional contacts
Blueprint Medicines, medinfo@blueprintmedicines.com, 617-714-6707 (ICTRP)
Secondary trial IDs
BLU-263-1201 (ICTRP)
Results-Individual Participant Data (IPD)
not available
Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04910685 (ICTRP)
Results of the trial
Results summary
not available
Link to the results in the primary register
not available