Integration der Pharmakogenetik in die Dosierungsmethode von Busulfan bei Kindern, die eine Stammzelltransplantation erhalten sollen: eine prospektive, internationale, multizentrische und randomisierte klinische Studie.

Summary description of the study

Busulfan (Bu) wird in myeloablativen Konditionierungsbehandlungen vor der Stammzelltransplantation (SZT) bei pädiatrischen Patienten eingesetzt. Bu hat ein enges therapeutisches Fenster, da eine geringe Exposition mit höheren Rückfallraten und einer geringeren Transplantatannahme verbunden ist, während eine höhere Exposition mit behandlungsbedingten Toxizitäten assoziiert ist. Daher ist die therapeutische Überwachung des Medikaments besonders bei Kindern, die eine höhere interindividuelle Variation der pharmakokinetischen (PK) Parameter von Bu aufweisen als Erwachsene, stark angezeigt. Genetische Variationen in der Promotorregion von GSTA1, dem Gen, das für die Glutathion-S-Transferase Alpha 1 kodiert (das Hauptenzym, das am Metabolismus von Bu beteiligt ist), sind mit der PK von Bu assoziiert. Unsere Forschungsgruppe hat das erste PK-Modell der pädiatrischen Population (PopPK) entwickelt, das genetische Variationen in die Vorhersage der Clearance von Bu und damit der Dosis von Bu einbezieht. Der vorliegende Vorschlag zielt darauf ab, dieses neue Modell der Pharmakogenomik (PG) bei Kindern und Jugendlichen, die Bu intravenös erhalten, zu validieren. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir DNA von allen geeigneten Kindern vor der SZT sammeln. Die Patienten werden zentral auf Varianten von GSTA1 genotypisiert und in 3 Gruppen eingeteilt. Die Probanden werden randomisiert, um die ersten Dosen von Bu zu erhalten, die nach einer der am häufigsten verwendeten Methoden berechnet werden, als Kontrolle: 1) das McCune-Modell (kanadische Methode). Im experimentellen Arm erhalten die Probanden personalisierte Dosen basierend auf der Pharmakogenomik (GSTA1). Die ersten Dosen werden zentral für beide Behandlungsarme empfohlen. Die Prozentsätze der Patienten im therapeutischen Zielbereich nach der ersten Dosis werden zwischen den Gruppen verglichen.

(BASEC)

Intervention under investigation

DNA-Proben werden von allen eingeschlossenen Kindern durch Mundabstrich, Speichel oder Blut (im Falle einer klinischen Blutentnahme) vor der Stammzelltransplantation (SZT) entnommen und zur Genotypisierung von GSTA1 gesendet, um die Haplotypen der Patienten basierend auf Varianten eines einzelnen Nukleotids in der Promotorregion des Gens zu bestimmen. Bereits extrahierte DNA, wie die Reste der HLA-Typisierung vor der Transplantation, kann ebenfalls verwendet werden. Sobald die Haplotypen der GSTA1-Allel definiert sind, werden die daraus resultierenden Diplotypen (Kombinationen von Haplotypen) verwendet, um die Patienten basierend auf ihrem Metabolisierungspotenzial von Bu zu klassifizieren, d.h. schnelle, normale oder langsame Metabolisierer. Nach Erhalt der Genotyp-Ergebnisse werden die Probanden randomisiert, im Verhältnis 1:1, stratifiziert nach Gruppen basierend auf GSTA1, um die erste Dosis von Busulfan zu erhalten, die nach der aktuellen Praxis (kanadische Methode) oder personalisiert basierend auf den GSTA1-Diplotypen unter Verwendung des auf Pharmakogenomik basierenden Modells berechnet wird. Die resultierenden Dosen von Bu werden intravenös durch eine 2-stündige Infusion alle 6 Stunden (q6h) oder durch eine 3-stündige Infusion alle 12 (q12h) oder 24 Stunden (q24h) verabreicht, unabhängig vom zugewiesenen Arm.

(BASEC)

Disease under investigation

Jüngste Forschungen haben ein Gen identifiziert, das die Pharmakokinetik von Busulfan beeinflussen kann. Die Forschungsplattform CANSEARCH in der pädiatrischen Onkologie und Hämatologie der Universität Genf hat gezeigt, dass genetische Variationen des GSTA1-Gens, das für das Protein kodiert, das hauptsächlich an der Eliminierung von Busulfan beteiligt ist, teilweise die Variabilität der Pharmakokinetik von Busulfan erklären. Bislang wurde die Dosierung von Busulfan anhand klinischer Parameter wie Alter, Gewicht und Größe bestimmt. Unser Forschungsprojekt zielt darauf ab, die Pharmakogenetik zu untersuchen, d.h. die Rolle genetischer Faktoren in der Reaktion auf die Behandlung. Ziel ist es, die Behandlung zu individualisieren, um die Therapie gezielter und weniger toxisch zu gestalten. Die Genotypisierung (genetische Analyse) des oben genannten Gens würde es ermöglichen, die Pharmakokinetik von Busulfan vorherzusagen. Mit diesem Projekt könnten wir daher die Dosis von Busulfan vorhersagen, die dem Teilnehmer basierend auf seiner Genetik verabreicht werden sollte, um ein optimales therapeutisches Ergebnis zu erzielen.

(BASEC)

Sponsor

Geneva University Hospitals Prof. Marc Ansari

(BASEC)

Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies, only the lead committee)

Ethics Committee Geneva

(BASEC)

Date of authorisation

20.04.2021

(BASEC)

Results of the trial