Intégration de la pharmacogénétique dans la méthode de dosage du busulfan chez les enfants destinés à recevoir une transplantation de cellules souches hématopoïétiques : un essai clinique prospectif, international, multicentrique et randomisé.

Summary description of the study

Le busulfan (Bu) est utilisé dans les traitements de conditionnement myéloablatifs avant la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TSCH) chez les patients pédiatriques. Le Bu a une fenêtre thérapeutique étroite étant donné qu'une faible exposition est associée à des taux plus élevés de rechute et de non prise de la greffe tandis qu'une exposition plus élevée est associée à des toxicités liées au traitement. Ainsi, la surveillance thérapeutique du médicament est fortement indiquée, en particulier chez les enfants, qui présentent une variation inter-sujets plus élevée des paramètres pharmacocinétiques (PK) du Bu que les adultes. Des variations génétiques dans la région promotrice de GSTA1, le gène codant pour la glutathion-S-transférase alpha 1 (la principale enzyme impliquée dans le métabolisme de Bu), sont associées à la PK de Bu. Notre groupe de recherche a développé le premier modèle de PK de la population pédiatrique (PopPK) qui inclut des variations génétiques dans la prédiction de la clairance de Bu et par conséquent de la dose de Bu. La présente proposition vise à valider ce nouveau modèle de pharmacogénomique (PG) chez les enfants et adolescents recevant du Bu par voie intraveineuse. Afin d'atteindre cet objectif, nous collecterons de l'ADN de tous les enfants admissibles avant la TSCH. Les patients seront génotypés de façon centralisée pour les variants de GSTA1 et classés selon 3 groupes. Les sujets seront randomisés pour recevoir les premières doses de Bu calculées d'après l'une des méthodes les plus utilisées, comme contrôle: 1) le modèle McCune's (méthode Canadienne). Dans le bras expérimental, les sujets recevront des doses personnalisées basées sur la pharmacogénomique (GSTA1). Les premières doses seront recommandées de manière centralisée pour les deux bras de traitement. Les pourcentages de patient dans la cible thérapeutique après la première dose seront comparés entre les groupes.

(BASEC)

Intervention under investigation

L’étude BuGenes 01 est un projet de recherche concernant la thérapie individualisée en pédiatrie. Cet essai clinique prospectif, international et randomisé vise à personnaliser la première dose de Busulfan à administrer en fonction de la génétique du patient, sur la base d'un modèle pharmacocinétique de population qui inclut le génotype GSTA1.

(BASEC)

Disease under investigation

Des récentes recherches ont permis l’identification d’un gène pouvant influencer la pharmacocinétique du busulfan. La Plateforme de recherche CANSEARCH en oncologie et hématologie pédiatrique de l’Université de Genève a démontré que les variations génétiques du gène GSTA1, un gène codant pour la protéine principalement impliquée dans l’élimination du busulfan, expliquerait en partie, la variabilité de la pharmacocinétique du busulfan. Or, jusqu’à présent le dosage du busulfan était déterminé selon des paramètres cliniques tels que l'âge, le poids et la taille. Notre projet de recherche vise à étudier la pharmacogénétique, à savoir le rôle des facteurs génétiques dans la réponse au traitement. L’objectif est d’individualiser le traitement afin de rendre la thérapie plus ciblée et moins toxique. Le génotypage (analyse génétique) du gène susmentionné permettrait de prédire la pharmacocinétique du busulfan. Avec ce projet, nous pourrions donc prédire la dose de busulfan à administrer au participant, selon sa génétique, pour un résultat thérapeutique optimal.

(BASEC)

Sponsor

Geneva University Hospitals Prof. Marc Ansari

(BASEC)

Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies, only the lead committee)

Ethics Committee Geneva

(BASEC)

Date of authorisation

20.04.2021

(BASEC)

Results of the trial