Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zu AG-881 bei Patienten mit residualen Gliomzellen oder einem rezidivierenden Gliom Grad II mit einer Mutation im IDH1- oder IDH2-Gen

Summary description of the study

Es werden ungefähr 366 Patienten, die an einem Oligodendrogliom oder Astrozytom Grad II erkrankt sind in die Studie eingeschlossen, die im Verhältnis 1:1 randomisiert werden, sodass sie entweder AG-881 oder das AG-881 entsprechende Placebo erhalten. Die Patienten werden AG-881 oder ein AG-881 entsprechendes Placebo in kontinuierlichen 28-tägigen Zyklen erhalten, bis eine radiologische Krantkeitsverschlechterung vorliegt, es zu einer inakzeptablen Toxizität kommt, die Einleitung einer Chemotherapie, Strahlentherapie oder anderen Krebstherapie notwendig wird, es zu einer bestätigten Schwangerschaft oder dem Tod kommt, die Einwilligung in die Behandlung widerrufen wird, die Patienten für die Nachbeobachtung nicht länger zur Verfügung stehen (lost to follow-up) oder der Sponsor die Studie beendet, je nachdem, was zuerst eintritt. Patienten, bei denen nach der Entblindung klar wird, dass sie das Placebo erhielten, und welche nach Erachten des Prüfarztes nicht sofort eine Chemotherapie oder Strahlentherapie benötigen, werden in Absprache mit dem klinischen Monitor die Möglichkeit haben, in den Behandlungsarm zu wechseln, der AG-881 erhält, vorausgesetzt, dass bestimmte Eignungskriterien erfüllt sind. AG-881 ist ein neues, in der Erprobung befindliches Medikament, das vom Sponsor noch für die Behandlung von Patienten mit Gliom entwickelt wird. AG-881 ist ein Medikament, das das abnorme IDH1- und IDH2-Protein in Krebszellen blockieren soll. AG-881 ist noch nicht von der FDA oder einer anderen Gesundheitsbehörde für die Verwendung allein oder in Kombination mit einem Medikament zugelassen wurde. Möglicherweise kann AG-881 das abnorme IDH1- und/oder IDH2-Protein stoppen und den 2-HG-Spiegel senken. Die Studie wird nach allen internationalen Richtlinien und dem Schweizer Gesetz durchgeführt.

(BASEC)

Intervention under investigation

AG-881 ist ein neues, in der Erprobung befindliches Medikament, das vom Sponsor noch für die Behandlung von Patienten mit Gliom entwickelt wird. AG-881 ist ein Medikament, das das abnorme IDH1- und IDH2-Protein in Krebszellen blockieren soll. Es soll die Sicherheit und Wirksamkeit (Nützlichkeit) eines Prüfmedikament namens AG-881 im Vergleich zu Placebo bei Teilnehmern mit Gliom Grad II mit einer Mutation im IDH1- oder IDH2-Gen beurteilen, die eine Resterkrankung aufweisen (residual) oder bei denen die Krankheit wieder aufgetreten ist (rezidivierend).

Folgende Massnahmen sind während der Studie vorgesehen:

Erhebung der medizinischen Vorgeschichte, Bestimmung des 1p19q Status, Analyse des archiviertem Tumorgewebes bzw. eine Tumorbiopsieprobe falls dieses nicht vorhanden ist. Wenn der Patient für den Einschluss in die Studie geeignet ist, wird er das Prüfmedikament ab dem ersten Tag von Zyklus 1 jeden Tag ohne Unterbrechung einzunehmen. AG-881- oder Placebo sind Tabletten, die einmal täglich oral eingenommen werden. Jeder Zyklus dauert 28 Tage und zwischen den Zyklen gibt es keine Unterbrechungen der Dosiseinnahme. Die Einnahme erfolgt, bis eine radiologische Krantkeitsverschlechterung vorliegt, es zu einer inakzeptablen Toxizität kommt, die Einleitung einer Chemotherapie, Strahlentherapie oder anderen Krebstherapie notwendig wird, es zu einer bestätigten Schwangerschaft oder dem Tod kommt, die Einwilligung in die Behandlung widerrufen wird, die Patienten für die Nachbeobachtung nicht länger zur Verfügung stehen (lost to follow-up) oder der Sponsor die Studie beendet, je nachdem, was zuerst eintritt. Die maximale Studiendauer pro Patienten liegt bei 3 Jahren plus 5 Jahre in der Follow up phase. Besuchstermine finden zum Pre-Screening, Screening, an Tag 1 und Tag 15 von Zyklus 1 und 2 und an Tag 1 an den darauffolgenden Zyklen statt. Außerdem finden eine Studienabschlussvisite und eine Sicherheitsnachbeobachtung (ca 28 Tage nach Beendigung der Behandlung im Rahmen der Studie) statt. Die Dauer der Besuchstermine beträgt etwa 2–5 Stunden, je nachdem, welche Untersuchungen/Tests/Verfahren bei dem jeweiligen Besuchstermin erforderlich sind.

Bei jedem Besuchstermin werden etwaige Änderungen der Medikamente oder Verfahren seit dem letzten Besuchstermin überprüft, Nebenwirkungen oder Veränderungen in der Gesundheit (Vitalzeichen, Körpergewicht, körperliche Untersuchung, routinemäßige und explorative Blutentnahmen sowie Blutentnahmen für Forschungszwecke, EKG, Beurteilung des Leistungsstatus (LPPS= Lansky Play-Performance Scale oder KPS= Karnofsky Performance Scale) beurteilt. Ein Prüfmedikamenten- und Krampfanfallstagebuch wird vom Patienten ausgefüllt und zu jedem Besuchstermin mitgebracht und die Beurteilung der Krampfanfälle erfolgt in der Klinik. Ein Schwangerschaftstest erfolgt während der Besuchstermine. Einmal im Laufe der Studie erfolgt eine routinemäßige Urinuntersuchgung, die Größe wird zweimal im Laufe der Studie bestimmt sowie ein ECHO wird zweimal im Laufe der Studie durchgeführt.

Verschiedene Gesundheitsfragebögen werden eingesetzt:

Gesundheitsfragebogen FACT-Br (3x im Laufe der Studie und alle 3 Monate ab Zyklus 3 und alle 6 Monate ab Zyklus 37)

Gesundheitsfragebogen EQ-5D-5L und computergestützte kongnitive Tests (2x im Laufe der Studie und alle 3 Monate ab Zyklus 3 und alle 6 Monate ab Zyklus 37)

Allgemeine Gesundheitsfragen PDI-C (1x im Laufe der Studie und alle 3 Monate ab Zyklus 3 und alle 6 Monate ab Zyklus 37)

MRTs werden 2x im Verlaufe der Studie und alle 12 Wochen ab Zyklus 4 und alle 6 Monate ab Zyklus 37 für 2 Jahre und danach jährlich durchgeführt.

Eine Probe der Rückenmarksflüssigkeit (CSF) wird nur für Crossover-Patienten durchgeführt.

Ein einmaliger Wangenabstrich ist optional.

Nachdem die Einnahme des Prüfmedikaments im Rahmen der Studie abgesetzt ist, wird alle 6 Monate ab dem Besuchstermin zum Ende der Studienbehandlung telefonisch Kontakt zum Patienten aufgenommen (Gesundheitszustand, neue Krebsbehandlung werden erfragt), für einen Zeitraum von nicht mehr als 5 Jahren, nachdem der letzte Patient in die Studie aufgenommen ist oder bis alle Studienteilnehmer verstorben sind, die Einwilligung zur Teilnahme an der Studienteilnahme insgesamt zurückziehen, für eine Nachuntersuchung nicht mehr zur Verfügung stehen oder der Sponsor die Studie beendet, je nachdem, was zuerst eintritt.

(BASEC)

Disease under investigation

In die Studie können Patienten mit residualen (zurückbleibenden) Gliomzellen (eine bestimmte Art von Hirntumorzellen) oder einem rezidivierenden (wiederkehrenden) Gliom (Sammelbegriff für einige Hirntumoren des Zentralnervensystems) Grad II (Grad der pathologischen Wertigkeit) mit einer Mutation im IDH (isocitrate dehydrogenase) 1- oder IDH2-Gen eingeschlossen werden. Das IDH Protein ist ein kritisches, im Stoffwechsel entstehendes Protein, das in 3 verschiedenen Formen existiert: IDH1, IDH 2 und IDH 3, wobei IDH1 und IDH2 die Hauptarten sind. Abnormale Veränderungen des Proteins (Mutationen) können bei verschiedenen Krebsarten, einschließlich Gliom, nachgewiesen werden. Diese Mutationen führen zu einer abnormen Form des IDH-Proteins in den Krebszellen. Die meisten IDH-Mutationen bei Gliom treten im IDH1-Gen auf. Wenn IDH1 und/oder IDH2 mutiert sind, produzieren sie eine zu große Menge an 2-Hydroxyglutarat (2-HG), einer Substanz, die in normalen Zellen in kleiner Menge vorliegt. Wenn zu viel 2-HG vorhanden ist, führt dieses Übermaß zu Veränderungen in der Zelle, was zu einem Gliom führen kann. In die Studie werden Patienten eingeschlossen, die an einem residualen oder rezidivierenden Oligodendrogliom (einem Tumor, der vermutlich von den Oligodendrozyten, einem Zelltyp der Glia = bindegewebige Stützsubstanz des Zentralnervensystems ausgeht) und Astrozytom (einem Tumor, dessen Ursprung in den Astrozyten liegt, die zum Stützgewebe (Gliazellen) des Zentralnervensystems gehören) Grad II mit einer Mutation im IDH1- oder IDH2 -Gen erkrankt sind und sich als einzige Behandlugn einem chirurgischen Eingriff unterzogen haben.

(BASEC)

Sponsor

PPD Switzerland GmbH c/o Dufour Treuhand AG

(BASEC)

Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies, only the lead committee)

Ethics Committee Zurich

(BASEC)

Date of authorisation

21.09.2021

(BASEC)

Results of the trial