Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Alpelisib (BYL719) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit PIK3CA-bedingtem Überwachstumsspektrum (PROS)

ICTRP Trial ID
EUCTR2020-000561-16 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
EPIK-P2: A Phase II double-blind study with an upfront, 16-week randomized, placebo-controlled period to assess the efficacy, safety and pharmacokinetics of alpelisib (BYL719) in pediatric and adult patients with PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS) (BASEC)

Academic title
EPIK-P2 - Eine Phase-II-Doppelblindstudie mit einer vorab festgelegten, 16-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Phase zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Alpelisib (BYL719) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit PIK3CA-assoziiertem Überwachstumsspektrum (PROS) - EPIK-P2 (ICTRP)

Public title
Eine Forschungsstudie zur Untersuchung, ob die Studienbehandlung Alpelisib (BYL719) sicher ist und anderen mit bestätigter Diagnose eines PIK3CA-assoziierten Überwachstumsspektrums (PROS) helfen kann (ICTRP)

Disease under investigation
PIK3CA-assoziiertes Überwachstumsspektrum (PROS)
MedDRA-Version: 21.1 Ebene: PT Klassifikationscode 10081236 Begriff: PIK3CA-assoziiertes Überwachstumsspektrum Systemorgan-Klasse: 10010331 - Angeborene, familiäre und genetische Störungen; Therapeutisches Gebiet: Krankheiten [C] - Angeborene, erbliche und neonatale Krankheiten und Anomalien [C16] (ICTRP)

Intervention under investigation

Produktname: Alpelisib
Produktcode: BYL719 hellgelb
Pharmazeutische Form: Filmtablette
INN oder vorgeschlagene INN: ALPELISIB
CAS-Nummer: 1217486-61 7
Aktueller Sponsorcode: BYL719
Konzentrationseinheit: mg Milligramm(e)
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 50-
Pharmazeutische Form des Placebos: Filmtablette
Verabreichungsweg des Placebos: Oral

Produktname: Alpelisib
Produktcode: BYL719 dunkelgelb
Pharmazeutische Form: Filmtablette
INN oder vorgeschlagene INN: ALPELISIB
CAS-Nummer: 1217486-61 7
Aktueller Sponsorcode: BYL719
Konzentrationseinheit: mg Milligramm(e)
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 125-
Pharmazeutische Form des Placebos: Filmtablette
Verabreichungsweg des Placebos: Oral

Produktname: Alpelisib
Produktcode: BYL719 blassgelb
Pharmazeutische Form: Filmtablette
INN oder vorgeschlagene INN: ALPELISIB
CAS-Nummer: 1217486-61 7
Aktueller Sponsorcode: BYL719
Konzentrationseinheit: mg Milligramm(e)
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 200-

(ICTRP)

Type of trial
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Trial design
Kontrolliert: ja Randomisiert: ja Offen: nein Einfachblind: nein Doppelblind: ja Parallelgruppe: ja Crossover: nein Sonstiges: nein Wenn kontrolliert, geben Sie den Vergleich an, Anderes Arzneimittel: nein Placebo: ja Sonstiges: nein Anzahl der Behandlungsarme in der Studie: 7 (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Geschlecht:
Weiblich: ja
Männlich: ja

Einschlusskriterien:
1. Unterzeichnete informierte Einwilligung und Zustimmung (wenn zutreffend) des
Patienten, Eltern, rechtlich autorisierten Vertreters oder Vormunds vor Durchführung jeglicher studienbezogener Screening-Verfahren
2. Patienten mit Diagnose von PROS mit symptomatischem und/oder
progressivem Überwachstum und mindestens einer messbaren PROS-assoziierten Läsion
bestätigt durch BIRC-Bewertung
3. Dokumentierte Nachweise einer somatischen Mutation(en) im PIK3CA-Gen
durchgeführt in lokalen Laboren
4. Eine Gewebeprobe (frisch oder archiviert) ist an ein von Novartis benanntes
zentrales Labor zu senden. Wenn archiviertes Gewebe nicht verfügbar ist, ist die Entnahme einer frischen Gewebe-Biopsie erforderlich für Teilnehmer in Gruppen 1 und 2 und 5, sofern dies klinisch nicht kontraindiziert ist. Für Teilnehmer in Gruppen 3 und 4 ist eine frische Gewebe-Biopsie nicht zwingend erforderlich.
Für China nur: Gewebeprobenentnahmen und Biomarkerbewertungen sind nicht anwendbar.
Für Deutschland nur: Wenn archiviertes Gewebe verfügbar ist, muss es an ein
von Novartis benanntes zentrales Labor gesendet werden. Wenn kein archiviertes Gewebe verfügbar ist, wird empfohlen, eine frische Gewebe-Biopsie zu entnehmen, sofern dies klinisch nicht kontraindiziert ist, ist jedoch nicht zwingend erforderlich.
5. Karnofsky (bei Patienten > 16 Jahre alt bei Studienbeginn)/Lansky (=16 Jahre
alt bei Studienbeginn) Leistungsstatusindex =50
6. Ausreichende Knochenmark- und Organfunktion einschließlich Nüchternplasma
Glukose (FPG) = 140 mg/dL (7,7 mmol/L) und glykosylierte Hämoglobin
(HbA1c) = 6,5% (beide Kriterien müssen erfüllt sein) (wie von einem zentralen
Labor zur Eignung bewertet)
7. Vorhandensein von mindestens einer PROS-assoziierten messbaren Läsion, definiert als eine
Läsion mit dem längsten Durchmesser =2 cm, wenn das Volumen genau
und reproduzierbar durch MRT gemessen werden kann, und verbunden mit Beschwerden,
klinischen Symptomen oder funktionalen Einschränkungen, die das tägliche Leben des Patienten betreffen. Die Messbarkeit muss von BIRC vor
Randomisierung bestätigt werden.
Weitere protokolldefinierte Einschlusskriterien können gelten.
Sind die Studienteilnehmer unter 18? ja
Anzahl der Teilnehmer in dieser Altersgruppe: 111
F.1.2 Erwachsene (18-64 Jahre) ja
F.1.2.1 Anzahl der Teilnehmer in dieser Altersgruppe 76
F.1.3 Ältere (>=65 Jahre) ja
F.1.3.1 Anzahl der Teilnehmer in dieser Altersgruppe 2
(ICTRP)

Ausschlusskriterien:
1. Teilnehmer mit nur isolierter Makrodaktylie, Hautnevi und Makroenzephalie (das einzige klinische Merkmal oder eine Kombination von dreien davon), in Abwesenheit anderer PROS-assoziierter Läsionen zum Zeitpunkt der informierten Einwilligung
2. Vorherige Behandlung mit Alpelisib und/oder anderen PI3K-Hemmern (außer Behandlungsversuch, definiert als der Versuch, PROS mit einem der PI3K-Hemmer zu behandeln, mit einer Behandlungsdauer von weniger als 2 Wochen und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation mit Alpelisib gestoppt)
3. Strahlenexposition zu Behandlungszwecken für PROS innerhalb der letzten 12 Monate an den PROS-Bereichen, die voraussichtlich für Ziel-Läsionen qualifizieren (außer Läsion(en), die nach Abschluss der Strahlentherapie fortschreiten) zum Zeitpunkt der informierten Einwilligung.
4. Debulking oder andere größere Operationen innerhalb von 3 Monaten zum Zeitpunkt der informierten Einwilligung
5. Klinisch signifikantes PROS-assoziiertes thromboembolisches Ereignis (Grad 2 und mehr gemäß CTCAE v.4.03) innerhalb von 30 Tagen vor der informierten Einwilligung und/oder Sklerotherapie/Embolisation bei vaskulären Komplikationen
innerhalb von 6 Wochen vor der informierten Einwilligung. Teilnehmer (die Antikoagulanzien wegen PROS-assoziierter Koagulopathie, primäre oder sekundäre Thromboseprophylaxe erhalten, können in die Studie aufgenommen werden)
6. Für Teilnehmer in Gruppen 1 und 2 und 5 (d.h. diejenigen = 6 Jahre alt):
Teilnehmer mit dokumentierter Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung zum Zeitpunkt der informierten Einwilligung und mit beeinträchtigter Lungenfunktion (z.B. FEV1 (forciertes exspiratorisches Volumen) oder DLCO (Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid) = 70% des vorhergesagten), die nicht mit PROS in Verbindung steht.
Für Teilnehmer in Gruppen 3 und 4 (d.h. diejenigen, die 2 bis 5 Jahre alt sind): Teilnehmer mit dokumentierter oder verdächtiger Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung basierend auf MRT-Bildern zum Zeitpunkt der informierten Einwilligung. 7. Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Jahr vor der informierten Einwilligung oder
frühere Krankengeschichte einer chronischen Pankreatitis zum Zeitpunkt der informierten Einwilligung
8. Teilnehmer mit einer etablierten Diagnose von Typ-I-Diabetes mellitus oder unkontrolliertem Typ-II-Diabetes mellitus zum Zeitpunkt der informierten Einwilligung
9. Bekannte Vorgeschichte von Anfällen oder Epilepsie, unabhängig von der Beziehung zum PROS-Spektrum zum Zeitpunkt der informierten Einwilligung, wenn die Epilepsie nicht kontrolliert ist und/oder der Patient möglicherweise nicht auf nicht-enzyminduzierende Antiepileptika umgestellt werden kann zum Zeitpunkt der informierten Einwilligung.
10. Teilnehmer mit klinisch signifikantem Fortschreiten der PROS-assoziierten Zeichen und Symptome (z.B. Anstieg der D-Dimere, Verschlechterung der zugrunde liegenden Schmerzen, neu auftretende Schwellungen oder Rötungen), die auf einen unkontrollierten Zustand während der Screening-Phase hinweisen, insbesondere wenn eine systemische Behandlung mit
einem anderen Hemmstoff des PI3K/AKT/mTOR-Weges vor Beginn der Studienbehandlung gestoppt wurde. Dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, einen hyperkoagulierbaren Zustand bei Teilnehmern, die keine prophylaktische Behandlung erhalten.
Weitere protokolldefinierte Ausschlusskriterien können gelten.


Primary and secondary end points
Hauptziel: Die Wirksamkeit von Alpelisib zu demonstrieren, gemessen an dem Anteil der Teilnehmer, die randomisiert Alpelisib mit einer bestätigten objektiven Reaktion durch BIRC in mindestens einer der folgenden Gruppen erhalten haben: Gruppe 1 (= 18 Jahre alt); Gruppe 2 (6 - 17 Jahre alt); Sekundäres Ziel: Hauptziel:
- Die Wirksamkeit von Alpelisib vs Placebo basierend auf dem
Vergleich des Anteils der Teilnehmer mit Reaktion in Woche 16
in Gruppe 1 oder 2
Weitere sekundäre Ziele: Zu bewerten
- Wirksamkeit von Alpelisib gemessen am Anteil der Teilnehmer mit
einer Reaktion in Woche 24 (durch BIRC) in Gruppen 1 und 2
- Sicherheit und Verträglichkeit von Alpelisib im Vergleich zu Placebo in Gruppen 1
und 2 bis Woche 16
- Die allgemeine Sicherheit und Verträglichkeit von Alpelisib über die Zeit
- Veränderungen in der vom Patienten berichteten Schmerzintensität und der allgemeinen Schwere der
Symptome in Woche 16 unter Behandlung mit Alpelisib im Vergleich zu Placebo in pädiatrischen und erwachsenen Populationen
- Veränderungen in Ziel- und Nicht-Ziel-Läsionen und das Auftreten neuer Läsionen unter Behandlung von der Basislinie über die Zeit
- Die PK von Alpelisib bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten
Weitere Ziele sind im Protokoll aufgeführt; Primäre Endpunkte: Reaktion definiert durch Erreichen einer Reduktion von mindestens 20% von der Basislinie in der Summe der Ziel-Läsionsvolumina (1 bis 3 Läsionen, bewertet durch MRT durch ein unabhängiges, verblindetes Bewertungskomitee (BIRC)), vorausgesetzt, dass keine der einzelnen Ziel-Läsionen eine Erhöhung von = 20% von der Basislinie aufweist und in Abwesenheit einer Progression von Nicht-Ziel-Läsionen und ohne neue Läsionen.
Die Bestätigung der Reaktion erfordert eine nachfolgende Bildgebungsbewertung, die mindestens 4 Wochen nach Beginn der Reaktion durchgeführt wird.; Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunkts: Bestätigte objektive Reaktion zu jedem Zeitpunkt während der Behandlungsphase dieser Studie (ICTRP)

Sekundäre Endpunkte: Reaktion definiert durch Erreichen einer Reduktion von mindestens 20% von der Basislinie in der Summe der Ziel-Läsionsvolumina (1 bis 3 Läsionen, bewertet durch MRT durch ein unabhängiges, verblindetes Bewertungskomitee (BIRC)) in Woche 16, vorausgesetzt, dass keine der einzelnen Ziel-Läsionen eine Erhöhung von = 20% von der Basislinie aufweist und in Abwesenheit einer Progression von Nicht-Ziel-Läsionen und ohne neue Läsionen.; Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunkts: Woche 16 und Woche 24 (ICTRP)

Registration date
14.01.2021 (ICTRP)

Incorporation of the first participant
19.04.2021 (ICTRP)

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
Clinical Trial Information Desk, clinicaltrial.enquiries@novartis.com, +41 61 3241 111, Novartis Pharma AG (ICTRP)

Secondary trial IDs
CBYL719F12201, NCT04589650, 2020-000561-16-DE (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2020-000561-16 (ICTRP)