Studie zum Neuroblastom mit hohem Rückfallrisiko (HR-NBL) der europäischen Neuroblastom-Gruppe der SIOP (International Society of Paediatric Oncology)
Summary description of the study
Das Hochrisiko-Neuroblastom ist eine seltene Krebserkrankung, die sich in Form von Knoten oder Tumoren im Bauchraum oder entlang des Rückenmarks auf Höhe von Brustkorb, Hals oder Becken äussert. Wenn sich der Krebs im gesamten Körper ausbreitet (Metastasen) oder wenn der Tumor bestimmte biologische Merkmale aufweist, kann sich die Behandlung bei Kindern und Jugendlichen als schwierig erweisen. Die Ärzte/Ärztinnen sprechen dann von einem Hochrisiko-Neuroblastom. Hochrisiko-Neuroblastome stellen die grösste Untergruppe der Neuroblastome dar. Dank einer kombinierten Behandlung mit Chemotherapie, Operation und Strahlentherapie hat sich die Prognose von Patientinnen und Patienten mit dieser Art von Neuroblastom im Laufe der Jahre nach und nach verbessert. Trotzdem ist weiterhin eine Verbesserung der Ergebnisse für die Betroffenen erforderlich. Im Rahmen dieser Studie soll daher die beste Behandlungsstrategie ermittelt werden, um die Heilungschancen von Patientinnen und Patienten mit einem Hochrisiko-Neuroblastom zu erhöhen.
(BASEC)
Intervention under investigation
Das Behandlungsprogramm besteht aus vier Schritten. Der erste Schritt ist die Induktionsphase, die zwei Chemotherapie-Schemata umfasst: das eine Schema entspricht der in Deutschland angewandten Behandlung (GPOH), das andere der in anderen europäischen Ländern angewandten Behandlung (RAPID COJEC). Die Induktionsbehandlung soll die Anzahl der Krebszellen so stark wie möglich reduzieren. Derzeit ist nicht bekannt, welche Induktionsbehandlung am wirksamsten ist und am besten vertragen wird. Aus diesem Grund werden die Patientinnen und Patienten «randomisiert». Das bedeutet, dass mithilfe eines Computers nach dem Zufallsprinzip zwei ähnliche Patientengruppen gebildet werden.
Nach Abschluss der Induktionstherapie und der operativen Entfernung des Primärtumors folgt als zweiter Schritt die Konsolidierungsphase mit einer Hochdosis-Chemotherapie. Bei Patientinnen und Patienten, die auf die Induktionstherapie nicht ausreichend angesprochen haben, wird vor der Operation eine intensivere Behandlung mit zwei weiteren Krebsmedikamenten vorgeschlagen.
Das Ziel der Konsolidierungsphase besteht bei Patientinnen und Patienten mit ausreichendem Ansprechen auf die Induktionstherapie darin, den Nutzen einer intensiveren Konsolidierung im Hinblick auf die Heilungschancen zu beurteilen. Dazu wird ergänzend zur Standardtherapie, die zwei Krebsmedikamente (Busulfan in Kombination mit Melphalan) umfasst, ein drittes Medikament namens Thiotepa verabreicht. Um die Wirksamkeit und Toxizität dieser beiden Hochdosis-Chemotherapien (HDC) zu vergleichen, werden die Patientinnen und Patienten nach dem Zufallsprinzip (Randomisierung) einer der beiden Behandlungen zugeteilt. Die Patientinnen und Patienten erhalten mit gleich hoher Wahrscheinlichkeit entweder die eine oder die andere HDC.
Nachdem der Tumor operativ entfernt wurde und die Konsolidierungsphase abgeschlossen ist, wird die Erkrankung mit mehreren bildgebenden Verfahren (CT und/oder MRT usw.) beurteilt. Sollte die Bildgebung zeigen, dass noch ein Resttumor vorhanden ist, wird die Patientin oder der Patient einer der beiden unten beschriebenen Gruppen zugewiesen, um zwei Strahlentherapiedosen miteinander zu vergleichen und so die wirksamste Strahlentherapiedosis zu ermitteln:
• Die eine Gruppe erhält die Standardstrahlendosis (21,6 Gray).
• Die andere erhält die gleiche Behandlung und zusätzlich eine Bestrahlung im Bereich des Resttumors mit einer Dosis von 14,4 Gray.
Die Randomisierung erfolgt durch einen Computer, der nach dem Zufallsprinzip festlegt, welche Behandlung die Patientin oder der Patient bekommt.
Wenn kein makroskopischer Resttumor vorliegt, wird die Standardstrahlendosis im präoperativen Tumorbett verabreicht. Die Strahlentherapie stellt somit die dritte Phase dieser Studie dar und erfolgt immer nach der Konsolidierungsphase mit einer Hochdosis-Chemotherapie.
Abschliessend findet eine Erhaltungstherapie mit Retinsäure und einer Immuntherapie statt, mit dem Ziel, eventuell verbliebene Tumorzellen zu zerstören. Diese Erhaltungstherapie beinhaltet auch die Verabreichung des monoklonalen Antikörpers Dinutuximab beta, der auf Tumorzellen abzielt.
(BASEC)
Disease under investigation
Hochrisiko-Neuroblastom
(BASEC)
Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung oder bis zu 21 Tage nach einem Chemotherapiezyklus bei Patientinnen und Patienten mit einem lokal begrenzten Neuroblastom mit Amplifikation des MYCN-Gens. Patientinnen und Patienten unter 18 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. (BASEC)
Exclusion criteria
Vorliegende Erkrankung, die eine Behandlung gemäss Studienplan nicht zulässt. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie (BASEC)
Trial sites
Aarau, Basel, Bellinzona, Bern, Geneva, Lausanne, Luzern, St. Gallen, Zurich
(BASEC)
Sponsor
Sponsor: Gustave Roussy Institute Representative: Swiss Paediatric Oncology Group
(BASEC)
Contact
Contact Person Switzerland
PD Dr. med. Dr. sc. nat. Raffaele Renella
+41 21 314 14 33
raffaele.renella@clutterchuv.chCHUV, Centre hospitalier universitaire vaudois
(BASEC)
General Information
IRCCS ?Istituto Giannina Gaslini?
01056362714
raffaele.renella@clutterchuv.ch(ICTRP)
Scientific Information
IRCCS ?Istituto Giannina Gaslini?
01056362714
raffaele.renella@clutterchuv.ch(ICTRP)
Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies, only the lead committee)
Ethics Committee Vaud
(BASEC)
Date of authorisation
02.06.2021
(BASEC)
ICTRP Trial ID
EUCTR2019-001068-31 (ICTRP)
Official title (approved by ethics committee)
High-Risk Neuroblastoma Study 2 of SIOP-Europa-Neuroblastoma (SIOPEN) (BASEC)
Academic title
Studie zu hochriskantem Neuroblastom 2 der SIOP-Europa-Neuroblastom (SIOPEN) - HR-NBL2/SIOPEN (ICTRP)
Public title
Studie zu hochriskantem Neuroblastom (ICTRP)
Disease under investigation
Hochriskantes Neuroblastom
MedDRA-Version: 20.0Level: PTKlassifikationscode 10029260Begriff: NeuroblastomSystemorgan-Klasse: 10029104 - Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht näher bezeichnet (einschließlich Zysten und Polypen)
MedDRA-Version: 20.0Level: LLTKlassifikationscode 10029261Begriff: Neuroblastom NOSSystemorgan-Klasse: 10029104 - Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht näher bezeichnet (einschließlich Zysten und Polypen);Therapeutisches Gebiet: Krankheiten [C] - Krebs [C04] (ICTRP)
Intervention under investigation
Produktname: Cisplatino
Produktcode: [Cisplatino]
Pharmazeutische Form: Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: CISPLATINO
CAS-Nummer: 15663-27-1
Aktueller Sponsorcode: Cisplatino
Andere beschreibende Bezeichnung: Cisplatin
Konzentrationseinheit: mg/ml Milligramm(e)/Milliliter
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 1-
Produktname: Vincristina
Produktcode: [Vincristina]
Pharmazeutische Form: Injektionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: VINCRISTINA
CAS-Nummer: 57-22-7
Aktueller Sponsorcode: Vincristine
Andere beschreibende Bezeichnung: Vincristine
Konzentrationseinheit: mg/ml Milligramm(e)/Milliliter
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 1-
Produktname: Tiotepa
Produktcode: [Tiotepa]
Pharmazeutische Form: Pulver zur Herstellung eines Konzentrats zur Infusionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: TIOTEPA
CAS-Nummer: 52-24-4
Aktueller Sponsorcode: Thiotepa
Andere beschreibende Bezeichnung: Thiotepa
Konzentrationseinheit: mg Milligramm(e)
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 100-
Produktname: Etoposide
Produktcode: [Etoposide]
Pharmazeutische Form: Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: ETOPOSIDE
CAS-Nummer: 33419-42-0
Aktueller Sponsorcode: Etoposide
Andere beschreibende Bezeichnung: Etoposide
Konzentrationseinheit: mg/ml Milligramm(e)/Milliliter
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 20-
Produktname: Vindesina
Produktcode: [Vindesina]
Pharmazeutische Form: Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: VINDESINA SOLFATO
CAS-Nummer: 53643-48-4
Aktueller Sponsorcode: Vindesine
Andere beschreibende Bezeichnung: Vindesine
Konzentrationseinheit: mg Milligramm(e)
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationsnummer: 5-
Produktname: Carboplatino
Produktcode: [Carboplatino]
Pharmazeutische Form: Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: CARBOPLATINO
CAS-Nummer (ICTRP)
Type of trial
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)
Trial design
Kontrolliert: ja Randomisiert: ja Offen: ja Einfach blind: nein Doppelblind: nein Parallelgruppe: nein Crossover: nein Andere: nein Wenn kontrolliert, vergleichen Sie den Vergleich, Anderes Arzneimittel: ja Placebo: nein Andere: nein Anzahl der Behandlungsarme in der Studie: 2 (ICTRP)
Inclusion/Exclusion criteria
Geschlecht:
Weiblich: ja
Männlich: ja
Einschlusskriterien:
R-I-Eignungskriterien:
- Etablierte Diagnose eines Neuroblastoms gemäß den SIOPEN-modifizierten International Neuroblastoma Risk Group (INRG)-Kriterien, Hochriskantes Neuroblastom definiert als:
Stadium M Neuroblastom über 365 Tage alt bei Diagnose (keine obere Altersgrenze) und Ms Neuroblastom 12-18 Monate alt, jeder MYCN-Status*
oder
L2, M oder Ms Neuroblastom mit MYCN-Amplifikation, jedes Alter
- Keine vorherige Chemotherapie (außer einem Zyklus Etoposid-Carboplatin)
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
Sexuell aktive Patienten müssen zustimmen, während der Studie akzeptable und angemessene Verhütungsmittel zu verwenden und ein Jahr nach Beendigung der Studienmedikation. Akzeptable Verhütung ist in den CTFG-Richtlinien "Empfehlungen zu Verhütung und Schwangerschaftstests in klinischen Studien" (Anhang 11) definiert. Weibliche Patienten, die stillen, müssen zustimmen, das Stillen zu beenden.
- Schriftliche informierte Zustimmung zur Teilnahme an der R-I-Randomisierung von Patient oder Eltern/rechtlichem Vertreter, Patient und altersgerechte Zustimmung.
- Patient, der einem Sozialversicherungssystem angehört oder Begünstigter desselben gemäß den lokalen Anforderungen ist.
- Patienten sollten in der Lage und bereit sein, den Studienbesuchen und -verfahren gemäß dem Protokoll nachzukommen.
R-HDC-Eignungskriterien:
1) - Stadium M Neuroblastom über 365 Tage alt bei Diagnose, jeder MYCN-Status, AUSGENOMMEN Patienten mit Stadium M oder Ms 12-18 Monate alt mit numerischen chromosomalen Veränderungen nur und in vollständiger metastatischer Reaktion am Ende der Induktion: in diesem Fall haben Patienten eine Operation, sind jedoch nicht für R-HDC geeignet und können die Studie nicht fortsetzen.
ODER
- L2, M oder Ms Neuroblastom mit MYCN-Amplifikation
2) Alter < 21 Jahre
3) Vollständige Reaktion (CR) oder partielle Reaktion (PR) an metastatischen Stellen:
-Knochenerkrankung: MIBG-Uptake (oder FDG-PET-Uptake für MIBG-nonavid Tumoren) vollständig gelöst oder SIOPEN-Score = 3 und mindestens 50%ige Reduktion des mIBG-Scores (oder = 3 Knochenschäden und mindestens 50%ige Reduktion der Anzahl der FDG-PET-avid Knochenschäden für MIBG-nonavid Tumoren).
-Knochenmarkserkrankung: CR und/oder minimale Erkrankung (MD) gemäß den International Neuroblastoma Response Criteria [Park JR, JCO 2017; Burchill S, Cancer 2017].
Andere metastatische Stellen: vollständige Reaktion nach Induktionschemotherapie +/- Operation.
4) Akzeptable Organfunktion und Leistungsstatus
Leistungsstatus = 50%.
Hämatologischer Status: ANC>0.5x109/L, Thrombozyten > 20x 109/L
Herzfunktion: Verkürzungsfraktion = 28% oder Ejektionsfraktion = 55% durch Echokardiogramm, keine klinische kongestive Herzinsuffizienz. Normaler pulmonaler Druck.
Normales Röntgenbild des Brustkorbs und Sauerstoffsättigung.
Abwesenheit jeglicher Toxizität = Grad 3.
5) Ausreichend gesammelte Stammzellen verfügbar; Mindestanforderung: 6 x 106 CD34+ Zellen/kg Körpergewicht, die in 3 separaten Fraktionen gespeichert sind.
6) Schriftliche informierte Zustimmung, einschließlich Zustimmung des Patienten oder der Eltern/rechtlichen Vertreter für Minderjährige, zur Teilnahme an der R-HDC-Randomisierung.
7) Patient, der einem Sozialversicherungssystem angehört oder Begünstigter desselben gemäß den lokalen Anforderungen ist.
8) Patienten sollten in der Lage und bereit sein, den Studienbesuchen und -verfahren gemäß dem Protokoll nachzukommen.
R-RTx, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:
1) Keine Hinweise auf Krankheitsprogression nach HDC/ASCR.
2) Intervall zwischen der letzten ASCR und dem Beginn der Strahlentherapie zwischen 60 und 90 Tagen.
3) Leistungsstatus größer oder gleich 50%.
4) Hämatologischer Status: ANC >0.5x109/L, Thrombozyten > 20x109/L.
5) Schriftlich in (ICTRP)
Ausschlusskriterien:
Nicht-Einschlusskriterien, die spezifisch für die R-I-Randomisierung (RAPID COJEC/GPOH) sind:
1) Harnabflussobstruktion
2) schwere Arrhythmie, Herzinsuffizienz, vorheriger Herzinfarkt, akute entzündliche Herzerkrankung
3) schwere periphere Neuropathie
4) demyelinisierende Form des Charcot-Marie-Tooth-Syndroms
5) Hörbeeinträchtigung
6) Gleichzeitige prophylaktische Anwendung von Phenytoin
7) kardiopulmonale Erkrankung, die Hyperhydration kontraindiziert
Nicht-Einschlusskriterien, die für alle Randomisierungen (R-I, R-HDC und R-RTx) gelten:
1) Jede negative Antwort bezüglich der Einschlusskriterien von R-I oder R-HDC oder R-RTx macht den Patienten für die entsprechende Therapiephasenrandomisierung nicht geeignet. Diese Patienten können jedoch weiterhin an der Studie teilnehmen und als Empfänger der Standardbehandlung der jeweiligen Therapiephase betrachtet werden und können möglicherweise für nachfolgende Randomisierungen in Betracht gezogen werden.
2) Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3,0 x ULN und Blutbilirubin > 1,5 x ULN (Toxizität = Grad 2). Im Falle von Toxizität = Grad 2, kontaktieren Sie den nationalen Hauptuntersucher, um die Durchführbarkeit zu besprechen.
3) Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance und/oder GFR < 60 ml/min/1,73m? (Toxizität = Grad 2). Wenn GFR < 60ml/min/1,73m?, kontaktieren Sie den nationalen Hauptuntersucher, um die Durchführbarkeit zu besprechen.
4) Dyspnoe in Ruhe und/oder Pulsoxymetrie <95% in Luft.
5) Jede unkontrollierte interkurrente Erkrankung oder Infektion, die Ihrer Meinung nach die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde.
6) Patient unter Vormundschaft oder durch eine gerichtliche oder verwaltungstechnische Entscheidung seiner Freiheit beraubt oder nicht in der Lage, seine Zustimmung zu geben.
7) Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem IMP während der Studienbehandlung.
8) Gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieberimpfung und mit Lebendvirus- oder Bakterienimpfstoffen.
9) Patient allergisch gegen Erdnüsse oder Soja.
10) Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss.
11) Schwangere oder stillende Frauen.
12) Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe der Studienmedikamente.
13) Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut (Hypericum Perforatum).
Primary and secondary end points
Hauptziel: R-I:
Vergleich der EFS-Rate von 2 Induktionsregimen, GPOH und RAPID COJEC, bei Patienten mit hochriskantem Neuroblastom.
R-HDC:
Vergleich der EFS-Rate von einzelner HDC mit Busulfan und Melphalan (Bu-Mel) versus Tandem-HDC mit Thiotepa gefolgt von Bu-Mel bei Patienten mit hochriskantem Neuroblastom.
R-RTx:
Vergleich der EFS-Rate von 21,6 Gy Strahlentherapie auf das präoperative Tumorbett versus 21,6 Gy Strahlentherapie und einem sequenziellen Boost bis zu 36 Gy auf das verbleibende Tumor bei Patienten mit makroskopischem Resttumor nach HDC und Operation.;Sekundärziel: Beschreibung der EFS und OS ab dem Datum der Randomisierung der gesamten Kohorte
Beschreibung der Wirkung von RAPID COJEC und GPOH-Induktionsregimen auf metastatische Erkrankungen während und nach Ende der Induktion
Bewertung der Korrelation der Reaktion metastatischer Erkrankungen während und nach der Induktion mit dem Überleben (EFS und OS)
Beschreibung der Wirkung von HDC mit Bu-Mel versus Thiotepa+Bu-Mel auf PFS und OS
Beschreibung und Vergleich der Toxizität, die mit RAPID COJEC und GPOH-Induktionstherapie verbunden ist
Beschreibung und Vergleich der akuten und langfristigen Toxizitäten beider HDC-Arme
Beschreibung der langfristigen Toxizitäten von Dinutuximab bet
Untersuchung der Beziehung zwischen der Qualität der chirurgischen Resektion des Primärtumors, lokaler Kontrolle und Überleben
Untersuchung der Auswirkungen der Strahlentherapiedosis auf die lokale Rückfallrate
Erhebung von Daten zu ausgewählten zirkulierenden Biomarkern, biologischen und genomischen Merkmalen, um die Auswirkungen dieser auf die Reaktion auf die Behandlung, EFS, Inzidenz von Rückfällen/Fortschritt und OS zu bestimmen und zu vergleichen;Primäre Endpunkte: R-I: 3-Jahres-EFS ab dem Datum der R-I-Randomisierung
R-HDC: 3-Jahres-EFS ab dem Datum der R-HDC-Randomisierung
R-RTx: 3-Jahres-EFS ab dem Datum der RTx-Randomisierung;Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunkts: 3 Jahre (ICTRP)
Sekundäre Endpunkte: Für die gesamte Population des hochriskanten Neuroblastoms:
- 3- und 5-Jahres-EFS, PFS und OS berechnet ab dem Datum der Randomisierung
Für jede Behandlungsphase:
- 5-Jahres-EFS, 3- und 5-Jahres-PFS und OS berechnet ab dem Datum der
Randomisierung
- Kumulative Inzidenz von Rückfällen/Fortschritt
- Kumulative Inzidenz von behandlungsbedingter Mortalität und von krankheitsbedingter Mortalität
- Gesamtansprechrate gemäß den neuen INRG-Ansprech-Kriterien [Park JR, JCO
2017] (einschließlich Primärtumor nach Induktion), Skelettreaktion auf
MIBG, Knochenmarkreaktion, lokale Kontrolle
- Therapiebedingte Toxizität;Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunkts: 5 Jahre (ICTRP)
Registration date
04.06.2021 (ICTRP)
Incorporation of the first participant
19.04.2021 (ICTRP)
Secondary sponsors
not available
Additional contacts
Coordinatore Nazionale, albertogaraventa@gaslini.org, 01056362714, IRCCS ?Istituto Giannina Gaslini? (ICTRP)
Secondary trial IDs
HR-NBL2/SIOPEN, 2019-001068-31-FR (ICTRP)
Results-Individual Participant Data (IPD)
not available
Further information on the trial
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2019-001068-31 (ICTRP)
Results of the trial
Results summary
not available
Link to the results in the primary register
not available