HOVON 150 Traitement par Ivosidenib ou Enasidenib en combinaison avec une chimiothérapie intensive pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) non traitée jusqu'à présent ou de syndrome myélodysplasique avancé (MDS-EB2) non traité jusqu'à présent avec mutation IDH1 ou IDH2.

Australia, Austria, Belgium, Estonia, Finland, France, Germany, Ireland, Lithuania, Luxembourg, Netherlands, Norway, Spain, Sweden, Switzerland (ICTRP)

ICTRP Trial ID
NCT03839771 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
HOVON 150 AML/ AMLSG 29-18 A phase 3, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of ivosidenib or enasidenib in combination with induction therapy and consolidation therapy followed by maintenance therapy in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome with excess blasts-2, with an IDH1 or IDH2 mutation, respectively, eligible for intensive chemotherapy. (BASEC)

Academic title
Une étude de phase 3, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo d'Ivosidenib ou d'Enasidenib en combinaison avec une thérapie d'induction et une thérapie de consolidation suivie d'une thérapie d'entretien chez des patients nouvellement diagnostiqués avec une leucémie myéloïde aiguë ou un syndrome myélodysplasique avec excès de blastes-2, avec une mutation IDH1 ou IDH2, respectivement, éligibles pour une chimiothérapie intensive. (ICTRP)

Public title
Une étude d'Ivosidenib ou d'Enasidenib en combinaison avec une thérapie d'induction et une thérapie de consolidation, suivie d'une thérapie d'entretien chez des patients nouvellement diagnostiqués avec une leucémie myéloïde aiguë ou un syndrome myélodysplasique EB2, avec une mutation IDH1 ou IDH2, respectivement, éligibles pour une chimiothérapie intensive. (ICTRP)

Disease under investigation
Leucémie myéloïde aiguë; Syndrome myélodysplasique avec excès de blastes-2 (ICTRP)

Intervention under investigation
Médicament : AG-120; Médicament : Placebo pour AG-120; Médicament : AG-221; Médicament : Placebo pour AG-221 (ICTRP)

Type of trial
Interventional (ICTRP)

Trial design
Allocation : Randomisé. Modèle d'intervention : Attribution parallèle. Objectif principal : Traitement. Masquage : Triple (Participant, Fournisseur de soins, Investigateur). (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Genre : Tous
Âge maximum : N/A
Âge minimum : 18 ans
Critères d'inclusion :

- Âge = 18 ans

- Leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée ou syndrome myélodysplasique-EB2 défini selon les critères de l'OMS, avec une mutation
génétique IDH1 ou IDH2 documentée (comme déterminé par le test clinique de l'étude) à un site spécifique
(IDH1 R132, IDH2 R140, IDH2 R172). La LMA peut être secondaire à des troubles hématologiques antérieurs,
y compris le MDS, et/ou liée à un traitement (où la maladie antérieure doit avoir été
documentée comme ayant existé pendant au moins 3 mois). Les patients peuvent avoir eu
un traitement antérieur avec des agents hypométhylants (HMAs) pour le MDS. Les HMAs doivent
être arrêtés au moins quatre semaines avant l'enregistrement.

- Les patients avec des mutations FLT3 et IDH1 ou IDH2 duales peuvent être inclus uniquement si,
pour des raisons médicales ou autres, le traitement avec un inhibiteur de FLT3 n'est pas envisagé.

- Considéré comme éligible pour une chimiothérapie intensive.

- Statut de performance ECOG/OMS = 2

- Fonction hépatique adéquate comme en témoigne :

- Bilirubine totale sérique = 2,5 ? limite supérieure de la normale (ULN) sauf si considéré en raison
de la maladie de Gilbert (par exemple, une mutation dans UGT1A1) (uniquement pour les patients de la cohorte IDH2), ou implication leucémique du foie - après approbation écrite par
le (Co)investigateur principal.

- Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) = 3,0 ? ULN, sauf si considéré en raison de l'implication leucémique du foie, après approbation écrite par l'investigateur principal.

- Fonction rénale adéquate comme en témoigne une clairance de la créatinine > 40 mL/min basée sur
la formule de Cockroft-Gault pour le taux de filtration glomérulaire (GFR).

- Capable de comprendre et disposé à signer un formulaire de consentement éclairé (ICF).

- Consentement éclairé écrit

La patiente doit soit :

o Être de potentiel non procréatif : Postménopausée (définie comme au moins 1 an sans aucune
menstruation) avant le dépistage, ou documentée chirurgicalement stérile ou après hystérectomie
(au moins 1 mois avant le dépistage)

o Ou, si de potentiel procréatif : Accepter de ne pas essayer de devenir enceinte pendant l'étude
et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament de l'étude et avoir un test de grossesse urinaire ou
serique négatif au dépistage et, si sexuellement actif, accepter d'utiliser de manière cohérente
des contraceptifs hautement efficaces* selon les normes localement acceptées en plus d'une
méthode de barrière à partir du dépistage et pendant toute la période de l'étude et pendant 6 mois
après la dernière administration du médicament de l'étude.

- Les formes de contrôle des naissances hautement efficaces comprennent :

- Utilisation cohérente et correcte de contraceptifs hormonaux établis qui
inhibent l'ovulation,

- Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU) établi,

- Occlusion tubaire bilatérale,

- Vasectomie (Une vasectomie est une méthode de contraception hautement efficace à condition que
l'absence de spermatozoïdes ait été confirmée. Sinon, une méthode de contraception hautement efficace
supplémentaire doit être utilisée.)

- L'homme est stérile en raison d'une orchiectomie bilatérale.

- L'abstinence sexuelle est considérée comme une méthode hautement efficace uniquement si elle est définie comme
s'abstenir d'activité hétérosexuelle pendant toute la période de risque
associée au médicament de l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit
être évaluée par rapport à la durée de l'étude clinique et au
mode de vie préféré et habituel du patient.

- La liste n'est pas exhaustive. Avant l'inscription, l'investigateur est responsable de
confirmer que le patient utilisera des formes de contraception hautement efficaces conformément aux
exigences du document d'orientation CTFG 'Recommandations relatives à la contraception
et aux tests de grossesse dans les essais cliniques', septembre 2014 (et toutes mises à jour)
pendant la période définie par le protocole.

- La patiente doit accepter de ne pas allaiter à partir du dépistage et
pendant toute la période de l'étude, et pendant 2 mois et 1 semaine après la dernière administration du médicament de l'étude.

- La patiente ne doit pas donner d'ovules à partir du dépistage et pendant toute la période de l'étude, et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament de l'étude.

- Le patient masculin et ses partenaires féminines qui sont de potentiel procréatif
doivent utiliser des contraceptifs hautement efficaces selon les normes localement acceptées
en plus d'une méthode de barrière à partir du dépistage et
continuer pendant toute la période de l'étude et pendant 4 mois et 1 semaine après la
dernière administration du médicament de l'étude.

- Le patient masculin ne doit pas donner de sperme à partir du dépistage et pendant toute la période de l'étude et pendant 4 mois et 1 semaine après la dernière administration du médicament de l'étude.

- Le sujet accepte de ne pas participer à une autre étude interventionnelle
pendant le traitement.

Critères d'exclusion :

- Chimiothérapie antérieure pour LMA ou MDS-EB2 (à l'exception de HMA). L'hydroxyurée est
autorisée pour le contrôle des blastes leucémiques périphériques chez les patients avec leucocytose
(par exemple, nombre de globules blancs [WBC] > 30x109/L).

- Mutations IDH1 et IDH2 duales.

- Leucémie promyélocytaire aiguë (APL) avec PML-RARA ou l'un des autres gènes de fusion/pathognomoniques
translocations chromosomiques.

- Crise de blastes après une leucémie myéloïde chronique (LMC).

- Allergie connue ou hypersensibilité suspectée à Ivosidenib ou Enasidenib et/ou à tout
excipient.

- Prendre des médicaments avec des fenêtres thérapeutiques étroites avec une interaction potentielle avec
le médicament à l'étude (voir Annexe I), à moins que le patient puisse être transféré
à d'autres médicaments avant l'inscription ou à moins que les médicaments puissent être correctement
surveillés pendant l'étude.

- Prendre des médicaments sensibles aux substrats de transporteurs P-glycoprotéine (P-gp) ou de résistance au cancer du sein (BCRP)
(voir Annexe J) à moins que le patient puisse être transféré à d'autres médicaments dans les = 5 demi-vies avant l'administration de
ivosidenib ou d'enasidenib, ou à moins que les médicaments puissent être correctement surveillés pendant
l'étude.

- Allaitement au début du traitement de l'étude.

- Infection active, y compris l'hépatite B ou C ou une infection par le VIH non contrôlée
au moment de la randomisation. Une infection contrôlée avec un traitement antibiotique/antiviral/antifongique approuvé ou étroitement surveillé est autorisée.

- Patients ayant une seconde malignité actuellement active. Les patients ne sont pas considérés comme
ayant une malignité actuellement active s'ils ont terminé leur traitement et sont considérés par leur médecin comme
ayant un risque de rechute < 30 % dans l'année. Cependant, les patients ayant les antécédents/conditions concomitantes suivants sont autorisés :

- Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau

- Carcinome in situ du col de l'utérus

- Carcinome in situ du sein

- Découverte histologique incidente de cancer de la prostate

- Maladie cardiaque active significative dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude, y compris la classe III ou IV de l'Association cardiaque de New York (NYHA) insuffisance cardiaque congestive (annexe G); infarctus du myocarde, angine instable et/ou AVC; ou
fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) < 40 % par échographie ou scintigraphie MUGA obtenue
dans les 28 jours précédant le (ICTRP)

not available

Primary and secondary end points
Survie sans événement (EFS) (ICTRP)

Survie globale (OS); Survie sans rechute (RFS) après CR/CRi; Incidence cumulative de rechute (CIR) après CR/CRi; Incidence cumulative de décès (CID) après CR/CRi; Taux de rémission complète sans maladie résiduelle minimale (CRMRD-) après le cycle d'induction 2; Fréquence et gravité des événements indésirables selon la version 5.0 de la CTCAE; Taux de CR/CRi après le cycle d'induction 1 et 2; Taux de CR/CRi après induction de rémission (c'est-à-dire CR ou CRi comme meilleure réponse pendant ou à la fin de la thérapie d'induction); Temps jusqu'à la récupération hématopoïétique après chaque cycle de traitement de chimiothérapie; Échelle analogique visuelle EQ-5D-5L (VAS); Échelle de statut de santé/global QoL EORTC-QLQ-C30. (ICTRP)

Registration date
not available

Incorporation of the first participant
not available

Secondary sponsors
Deutsch-?sterreichische Studiengruppe Akute Myeloische Leuk?mie (AMLSG) (ICTRP)

Additional contacts
B.J. Wouters, Erasmus MC / HOVON (ICTRP)

Secondary trial IDs
2018-000451-41, HO150 (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03839771 (ICTRP)