Eine randomisierte, doppelblinde, klinische Phase-3-Studie mit Pembrolizumab (MK-3475) plus Chemotherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie als Erstlinientherapie bei Patienten mit HER2-negativem, bisher unbehandeltem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (KEYNOTE-859)
Summary description of the study
Bei der Kontrolle von Tumoren spielt das Immunsystem eine wichtige Rolle. Pembrolizumab ist ein Antikörper, der die Hemmung des Immunsystems durch den Tumor unterbindet respektive beendet und so die körpereigene Bekämpfung des Tumors steigert. In dieser Studie werden die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Standard-Chemotherapie und Standard-Chemotherapie alleine untersucht und verglichen. Dabei werden primär die Gesamtüberlebensrate und die progressionsfreie Zeit der beiden Gruppen verglichen. Die gesamte Studiendauer beträgt maximal 5 Jahre (2 Jahre Behandlung mit der Studienmedikation; anschliessend Nachbeobachtung mit der Möglichkeit, unter gewissen Umständen eine erneute Behandlung zu erhalten, falls es zu einem Wiederauftreten der Krankheit kommt).
(BASEC)
Intervention under investigation
An dieser Studie werden voraussichtlich 780 Patienten teilnehmen.
Nach genauer Eignungsprüfung, Erhebung der Krankengeschichte und ausführlicher Aufklärung wird der Teilnehmer in die Studie eingeschlossen und nach dem Zufallsprinzip einem der beiden Behandlungsarme (Behandlung mit Pembrolizumab und Chemotherapie oder Behandlung mit Placebo und Chemotherapie) zugeordnet. Die Wahrscheinlichkeit, in die Gruppe mit der Pembrolizumab-Behandlung eingeteilt zu werden, beträgt 50%. Weder der Studienarzt noch der -teilnehmer wissen, welcher Gruppe der Patient zugewiesen wird und somit ob Pembrolizumab oder Placebo angewandt wird (die Studie ist sogenannt „doppel-blind“ bezüglich Pembrolizumab).
Für die Standardchemotherapie stehen 2 verschiedene Behandlungen zur Verfügung, welche nach Ermessen des Prüfarztes verabreicht werden:
Die Teilnehmer erhalten alle drei Wochen intravenös Pembrolizumab oder Placebo (je nach zugeteilter Gruppe) plus Standardchemotherapie über einen Zeitraum von insgesamt 35 Zyklen. Während dieses Zeitraums wird ihr Gesundheitszustand auf eine allfällige Veränderung des Tumors regelmässig mit bildgebenden Untersuchungen überwacht.
Im Rahmen der Studientermine können unterschiedliche Massnahmen und Untersuchungen erfolgen:
Besprechung des Befindens und der aktuellen Medikation, intravenöse Therapie, bildgebende Verfahren (CT- und/oder MRT-Untersuchungen), Elektrokardiogramm (EKG), Proben von Blut, Urin, oder Gewebe, Hörtest (bei Verabreichung von Cisplatin), Augenuntersuchungen (bei Verabreichung von 5-Fluorouracil), Fragebogen sowie Untersuchung der Vitalfunktionen (Puls, Blutdruck, etc.).
Sollte eine Verschlechterung der Krankheit bei den bildgebenden Verfahren festgestellt werden, wird das weitere Vorgehen mit dem Patienten besprochen.
Nach kompletter Behandlung oder nach Studienabbruch aus anderen Gründen als Krankheitsprogression treten die Teilnehmer in die Follow-up-Phase über, in welcher sie im ersten Jahr alle 12 Wochen, in den Jahren 2-5 alle 6 Monate und danach jährlich kontaktiert werden, um den Gesundheitszustand zu erfragen.
Unter gewissen Umständen kann ein Studienteilnehmer bei einem Wiederauftreten der Erkrankung auch eine weitere Behandlung mit Pembrolizumab erhalten (alle drei Wochen bis zu 17 Zyklen).
(BASEC)
Disease under investigation
In diese Studie werden Patienten mit unbehandeltem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs eingeschlossen. Magenkrebs ist die fünfthäufigste Krebsart weltweit und die dritthäufigste tödlich verlaufende Krebserkrankung. Bisher galt als Standard-Therapie für diese Art von Karzinomen die Chemotherapie. Klinische Forschungsdaten zeigen, dass Pembrolizumab kombiniert mit der Standard-Chemotherapie die Behandlung von lokal fortgeschrittenen, inoperablen und/oder metastasierten Tumoren verbessern kann.
(BASEC)
• Diagnose eines lokal fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs • HER2 negativer Tumor • Mittels bildgebender Verfahren messbare Tumorerkrankung und für Analysen verfügbares Tumorgewebe (BASEC)
Exclusion criteria
• Plattenepithelkarzinom oder undifferenzierter Magenkrebs • Der metastasierte Tumor wurde bereits behandelt (eine vorausgehende neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie ist kein Ausschlusskriterium, sofern diese mindestens 6 Monate zurückliegt) • Diagnostizierte Immunschwäche, langfristige systemische Steroidbehandlung (täglich >10 mg Prednison o.Ä.) oder eine andere Form von immunsuppressiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation (BASEC)
Trial sites
Bellinzona, Chur, Luzern, Zurich
(BASEC)
Sponsor
MSD Merck Sharp & Dohme AG
(BASEC)
Contact
Contact Person Switzerland
Klaudia Georgi
+41 58 618 33 88
klaudia.georgi@cluttermsd.comMSD Merck Sharp & Dohme AG
(BASEC)
General Information
Merck Sharp & Dohme LLC
(ICTRP)
Scientific Information
Merck Sharp & Dohme LLC
(ICTRP)
Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies, only the lead committee)
Ethics Committee Zurich
(BASEC)
Date of authorisation
23.01.2019
(BASEC)
ICTRP Trial ID
NCT03675737 (ICTRP)
Official title (approved by ethics committee)
Phase 3, randomized, double-blind clinical study of pembrolizumab (MK-3475) plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment in participants with HER2 negative, previously untreated, unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (KEYNOTE-859) (BASEC)
Academic title
Eine Phase-3, randomisierte, doppelblinde klinische Studie zu Pembrolizumab (MK-3475) plus Chemotherapie versus Placebo plus Chemotherapie als Erstlinientherapie bei Teilnehmern mit HER2-negativem, zuvor unbehandeltem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Magen- oder gastroösophagealem Übergangs-Adenokarzinom (KEYNOTE-859) (ICTRP)
Public title
Pembrolizumab (MK-3475) plus Chemotherapie versus Placebo plus Chemotherapie bei Teilnehmern mit Magen- oder gastroösophagealem Übergangs-Adenokarzinom (MK-3475-859/KEYNOTE-859) (ICTRP)
Disease under investigation
Magenneoplasien (ICTRP)
Intervention under investigation
Biologikum: Pembrolizumab, Medikament: Cisplatin, Medikament: 5-Fluorouracil, Medikament: Oxaliplatin, Medikament: Capecitabin, Medikament: Placebo für Pembrolizumab (ICTRP)
Type of trial
Interventional (ICTRP)
Trial design
Zuteilung: Randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuweisung. Primärer Zweck: Behandlung. Maskierung: Doppelblind (Teilnehmer, Prüfer). (ICTRP)
Inclusion/Exclusion criteria
Einschlusskriterien
- Hat eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten Magen- oder gastroösophagealen Übergangs-Adenokarzinoms mit bekanntem Status der Programmierten Zellsterbensligand-1 (PD-L1) Expression
- Hat einen HER2-negativen Krebs
- Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während der Behandlungsperiode und bis zu 95 Tage nach der letzten Dosis Chemotherapie Verhütungsmittel zu verwenden, auf die Spende von Spermien zu verzichten und sich von heterosexuellem Geschlechtsverkehr fernzuhalten, als ihre bevorzugte und übliche Lebensweise, und zustimmen, abstinent zu bleiben oder müssen zustimmen, Verhütungsmittel gemäß dem Studienprotokoll zu verwenden, es sei denn, es wird während dieses Zeitraums bestätigt, dass sie azoospermisch sind
- Weibliche Teilnehmer, die nicht schwanger sind, nicht stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt: keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER ist eine WOCBP, die zustimmt, Verhütungsmittel zu verwenden oder sich von heterosexuellem Geschlechtsverkehr fernzuhalten, als ihre bevorzugte und übliche Lebensweise, während der Behandlungsperiode und bis zu 180 Tagen nach der letzten Dosis Chemotherapie oder bis zu 120 Tagen nach der letzten Dosis Pembrolizumab, je nachdem, was zuletzt kommt, und zustimmen, keine Eizellen an andere zu spenden oder für ihren eigenen Gebrauch zur Fortpflanzung während dieses Zeitraums einzufrieren/lagernd zu halten
- Hat messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1), wie vom Prüfer bewertet
- Hat ein Archivtumorgewebeprobe oder eine neu entnommene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorlesion bereitgestellt, die zuvor nicht bestrahlt wurde
- Hat eine Tumorgewebeprobe bereitgestellt, die als ausreichend für die PD-L1 Biomarker-Analyse erachtet wird
- Hat eine Tumorgewebeprobe für die Analyse des Mikrosatelliteninstabilitäts (MSI) Biomarkers bereitgestellt
- Hat einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 oder 1 innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienintervention
- Hat eine angemessene Organfunktion, wie durch Labortests innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung nachgewiesen
Ausschlusskriterien
- Hat ein Plattenepithel- oder undifferenziertes Magenkarzinom
- Hat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung eine größere Operation, eine offene Biopsie oder eine erhebliche traumatische Verletzung gehabt, erwartet, dass eine größere Operation während des Verlaufs der Studienintervention erforderlich sein wird, oder hat sich nicht ausreichend von der Toxizität und/oder Komplikationen einer vorherigen Operation erholt
- Hat eine bestehende periphere Neuropathie >Grad 1
- Ist eine WOCBP, die innerhalb von 24 Stunden einen positiven Urin-Schwangerschaftstest oder innerhalb von 72 Stunden einen positiven Serum-Schwangerschaftstest vor der Randomisierung oder der Behandlungszuweisung hatte
- Hat eine vorherige Therapie für lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten Magen-/GEJ-Krebs erhalten. Teilnehmer können zuvor neoadjuvante und/oder adjuvante Therapien erhalten haben, solange diese 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurden
- Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-Programmierten Zellsterbens (PD)-1, Anti-PD-L1 oder Anti-Programmierten Zellsterbensligand 2 (PD-L2) Agenten oder mit einem Agenten, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor (z.B. zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 (CTLA-4), OX-40, CD137) gerichtet ist, erhalten
- Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung eine vorherige systemische Antikrebtherapie einschließlich experimenteller Mittel erhalten oder hat sich nicht von allen unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund vorheriger Therapien auf Grad 1 oder Baseline erholt
- Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn eine vorherige Strahlentherapie erhalten oder hat sich nicht von allen vorherigen strahlentherapiebedingten Toxizitäten, erforderlichen Kortikosteroiden erholt und hatte keine Strahlenpneumonitis. Eine 1-wöchige Auswaschphase ist für palliative Strahlentherapie (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei nicht-zentralen Nervensystem (CNS) Erkrankungen erlaubt
- Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen lebenden oder lebend-attenuierten Impfstoff erhalten
- Nimmt derzeit an einer Studie mit einem experimentellen Mittel teil oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein experimentelles Gerät verwendet
- Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
- Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 5 Jahre eine aktive Behandlung erforderte, mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen der Haut, Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Karzinomen in situ (z.B. Brustkarzinom, zervikales Karzinom in situ), die eine potenziell kurative Therapie erhalten haben
- Hat bekannte aktive CNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis
- Hat eine schwere Überempfindlichkeit (=Grad 3) gegenüber Pembrolizumab und/oder einem seiner Hilfsstoffe
- Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte
- Hat eine Vorgeschichte von (nicht-infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat derzeit Pneumonitis
- Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
- Hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion
- Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder einer bekannten aktiven Hepatitis C-Virusinfektion (definiert als qualitativ nachgewiesene Hepatitis C-Virus [HCV]-Ribonukleinsäure [RNA])
- Hat eine bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose
- Hat Hypokaliämie (Serumkalium unterhalb der unteren Normgrenze)
- Hat Hypomagnesiämie (Serummagnesium unterhalb der unteren Normgrenze)
- Hat Hypokalzämie (Serumkalzium unterhalb der unteren Normgrenze)
- Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung (z.B. bekannte Defizienz des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase), Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist, nach Meinung des behandelnden Prüfers
- Hat eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, die Anforderungen der Studie zu erfüllen
- Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis zu 180 Tagen nach der letzten Dosis Chemotherapie oder bis zu 120 Tagen nach der letzten Dosis Pembrolizumab, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, je nachdem, was zuletzt kommt
- Hat eine allogene Gewebe-/Organtransplantation erhalten
- Hat eine bekannte schwere Überempfindlichkeit (= Grad 3) gegenüber einem der Studien-Chemotherapie-Mittel (einschließlich, aber nicht beschränkt auf infusionales 5-Fluorouracil oder orale Capecitabin) und/oder gegenüber einem ihrer Hilfsstoffe
- Für Teilnehmer, die Cisplatin einnehmen: hat Grad =2 audiometrischen Hörverlust (ICTRP)
not available
Primary and secondary end points
Gesamtüberleben (OS) bei allen Teilnehmern; Gesamtüberleben (OS) bei Teilnehmern mit Programmiertem Zellsterbensligand 1 (PD-L1) kombiniertem positivem Score (CPS) =1; Gesamtüberleben (OS) bei Teilnehmern mit Programmiertem Zellsterbensligand 1 (PD-L1) kombiniertem positivem Score (CPS) =10 (ICTRP)
Progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1), bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR) bei allen Teilnehmern; Progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1), bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR) bei Teilnehmern mit Programmiertem Zellsterbensligand 1 (PD-L1) kombiniertem positivem Score (CPS) =1; Progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1), bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR) bei Teilnehmern mit Programmiertem Zellsterbensligand 1 (PD-L1) kombiniertem positivem Score (CPS) =10; Objektive Ansprechrate (ORR) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1), bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR) bei allen Teilnehmern; Objektive Ansprechrate (ORR) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1), bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR) bei Teilnehmern mit Programmiertem Zellsterbensligand 1 (PD-L1) kombiniertem positivem Score (CPS) =1; Objektive Ansprechrate (ORR) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1), bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR) bei Teilnehmern mit Programmiertem Zellsterbensligand 1 (PD-L1) kombiniertem positivem Score (CPS) =10; Dauer der Antwort (DOR) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1), bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR) bei allen Teilnehmern; Dauer der Antwort (DOR) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1), bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR) bei Teilnehmern mit Programmiertem Zellsterbensligand 1 (PD-L1) kombiniertem positivem Score (CPS) =1; Dauer der Antwort (DOR) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1), bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR) bei Teilnehmern mit Programmiertem Zellsterbensligand 1 (PD-L1) kombiniertem positivem Score (CPS) =10; Anzahl der Teilnehmer, die ein unerwünschtes Ereignis (AE) erlebt haben; Anzahl der Teilnehmer, die die Studienbehandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (AE) abgebrochen haben (ICTRP)
Registration date
not available
Incorporation of the first participant
not available
Secondary sponsors
not available
Additional contacts
Medical Director, Merck Sharp & Dohme LLC (ICTRP)
Secondary trial IDs
MK-3475-859, KEYNOTE-859, JAPIC-CTI, 2023-508890-10-00, U1111-1299-1405, 2018-001757-27, 3475-859 (ICTRP)
Results-Individual Participant Data (IPD)
not available
Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/study/NCT03675737 (ICTRP)
Results of the trial
Results summary
53b-rpls-2023-508890-10-for-pub-03feb2026-mk-3475-859-german.pdfLink to the results in the primary register
not available