Phase-I-Studie zur Bewertung der Machbarkeit und Sicherheit eines adoptiven Transfers von autologen tumorinfiltrierenden T-Lymphozyten in Kombination mit IL-2, gefolgt von einer Auffrischung mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Melanom

Switzerland (ICTRP)

ICTRP Trial ID
NCT03475134 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
Phase I Study to Assess the Feasibility and Safety of Adoptive Transfer of Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Combination with Interleukin-2, followed by Nivolumab Rescue for Advanced Metastatic Melanoma (BASEC)

Academic title
Phase-I-Studie zur Bewertung der Machbarkeit und Sicherheit der adoptiven Übertragung von autologen tumorinfiltrierenden Lymphozyten in Kombination mit Interleukin-2, gefolgt von Nivolumab-Rettung für fortgeschrittenes metastasiertes Melanom (ICTRP)

Public title
TIL-ACT nach NMA-Chemotherapie mit IL-2 und Nivo-Rettung bei metastasiertem Melanom (mMEL) (ICTRP)

Disease under investigation
Metastasiertes Melanom (ICTRP)

Intervention under investigation
Sonstiges: TILDrug: CyclophosphamidDrug: FludarabinDrug: Interleukin-2Drug: Nivolumab (ICTRP)

Type of trial
Interventional (ICTRP)

Trial design
Zuteilung: N/A. Interventionsmodell: Einzelgruppen-Zuweisung. Primärer Zweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offenes Label). (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat vor Beginn jeglicher studienspezifischer Aktivitäten/Verfahren eine informierte Zustimmung zur TIL-ACT-Behandlung gegeben.

2. Histologisch bestätigte Diagnose eines Melanoms.

3. Patienten mit nicht resektablem lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIc) oder metastasiertem (Stadium IV) Melanom, die auf mindestens 1 Standardtherapie der ersten Linie fortgeschritten sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, B-Raf-Protoonkogen, Serin/Threonin-Kinase (BRAF) und Mitogen-aktivierte Protein-Kinase/extrazellulär regulierte Kinase (MEK)-Inhibitoren, anti-Cytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte 4 (CTLA4), anti-Programmed Cell Death-1 (PD-1), anti-Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1) oder anti-Lymphozyten-Aktivierungsgen 3 (LAG3)-Antikörper und/oder deren Kombination.

4. Patienten, die zuvor eine Tumorresektion oder Biopsie durchgeführt haben und für die prä-REP TILs bereits verfügbar und ausreichend für eine weitere REP-Expansion sind. Die folgenden Bedingungen müssen erfüllt sein:

Die CTE GMP-Herstellungsstätte / der Sponsorvertreter bestätigt, dass ausreichend prä-REP-Material (in Menge und Qualität) verfügbar ist, um zu REP überzugehen. In Fällen, in denen mehr als ein gesammeltes Material für einen bestimmten Patienten verfügbar ist, entscheidet die CTE GMP-Herstellungsstätte (in Absprache mit dem Sponsor), welches Material für die weitere Expansion verwendet wird.

5. Männlich oder weiblich im Alter von = 18 bis = 70 Jahren zum Zeitpunkt der informierten Zustimmung. Patienten über 70 Jahre werden vom Prüfer bewertet, und die Entscheidung wird gemäß dem Status des Patienten in Absprache mit dem PI getroffen.

6. Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2

7. Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.

8. Radiologisch messbare und klinisch evaluierbare Erkrankung (gemäß RECIST v1.1).

9. Mindestens eine biopsierbare metastatische Läsion

10. Im Falle von Hirnmetastasen müssen die Patienten drei oder weniger verbleibende Hirnmetastasen haben, die weniger als 1 cm im Durchmesser und asymptomatisch sind, vorausgesetzt, dass alle Läsionen angemessen mit stereotaktischer Strahlentherapie oder Gamma-Knife-Therapie behandelt wurden. Läsionen sollten 1 Monat stabil sein, wie durch CT- oder MRT-Bewertung nach der Behandlung bestimmt, und sollten keine Steroide erfordern. Patienten mit chirurgisch resezierten Hirnmetastasen sind unabhängig von der Größe der Metastasen berechtigt.

11. Serologie:

- Seronegativ für HIV-Infektion (anti-HIV-1/-2)

- Seronegativ für Hepatitis-B-Infektion (HBs Ag, total anti-Hämoglobin C (HBc), anti-HBs). Patienten mit früherer oder abgeheilter Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen HBsAg-Test und positivem anti-HBc-Antikörper-Test) sind berechtigt, wenn der Hepatitis-B-Virus (HBV) DNA-Test negativ ist.

- Seronegativ für Hepatitis-C-Infektion (anti-HCV): Wenn ein Patient positive anti-HCV-Antikörper hat, muss ein negativer Hepatitis-C-Virus (HCV) RNA-Test durchgeführt werden, um den Patienten zu registrieren.

12. Hämatologie

- Absolute Neutrophilenzahl = 1 x 10^9 Zellen/L ohne Unterstützung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF).

- Thrombozytenzahl = 100 x 10^9 Zellen/L

- Hämoglobin = 80 g/L. Probanden dürfen transfundiert werden, um diesen Grenzwert zu erreichen.

13. Koagulation

- Internationaler Normalisierungsfaktor (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = 1,5-mal die obere Grenze des Normalen (x ULN), es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulationstherapie, solange PT und partielle Thromboplastinzeit (PTT) im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.

- PTT oder aktivierte PTT (aPTT) = 1,5 x ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulationstherapie, solange PT und PTT/aPTT im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.

14. Chemie:

- Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) = bis zu 3 x ULN (auch im Falle von Lebermetastasen).

- Gesamtbilirubin = 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von = 2,5 x ULN haben müssen.

- Serumkreatinin = 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance gemäß Cockcroft-Gault-Formel = 50 ml/min.

15. Ausreichende kardiovaskuläre Funktion, mit dokumentierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) = 45%

16. Ausreichende respiratorische Funktion mit forciertem exspiratorischem Volumen in 1 Sekunde (FEV1) = 65% vorhergesagt, forcierte Vitalkapazität (FVC) = mehr als 65% vorhergesagt und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (CO) (DLCO) = mehr als 50% vorhergesagt, korrigiert.

17. Zum Zeitpunkt, an dem der Patient das vorbereitende Regime (NMA-Chemotherapie) erhält, müssen = 21 Tage seit der letzten Antikörpertherapie vergangen sein, die eine anti-krebsimmunologische Reaktion beeinflussen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anti-CTLA4, anti-PD-1, PD-L1 oder anti-LAG3-Antikörpertherapie oder deren Kombination.

18. Die Toxizitäten der Patienten aus vorherigen Behandlungen müssen auf Grad 1 oder weniger gemäß NCI CTCAE 5.0 zurückgekehrt sein, es sei denn, es handelt sich um immunvermittelte Toxizitäten, die unten beschrieben sind, solange sie den Zustand des Patienten nicht gefährden und keine systemischen immunsuppressiven Steroide in immunsuppressiven Dosen erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

- Alopezie

- Hauterkrankungen

- Stabile Neuropathie

- Endokrinopathien, die eine Ersatztherapie erfordern

Hinweis: Für andere medizinische Bedingungen ist eine vorherige Diskussion und Zustimmung mit dem Hauptprüfer erforderlich.

Hinweis: Patienten dürfen innerhalb der letzten 3 Wochen kleinere chirurgische Eingriffe durchgeführt haben, solange alle Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger zurückgekehrt sind.

19. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP: sexuell reife Frauen, die keine Hysterektomie hatten, nicht seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten natürlich postmenopausal sind oder einen Serum-Follikel-stimulierenden Hormon (FSH) < 40 mIU/ml (milli internationale Einheiten/ml) haben):

- Zustimmung zur Befolgung der Anweisungen zur Empfängnisverhütung für das Paar von der Screening-Phase bis zum Monat 6 der Studie. Im Falle von Frauen, die kein Nivolumab erhalten, sind sie verpflichtet, die Anweisungen zur Empfängnisverhütung für das Paar während der Teilnahme an der Studie und für die 5 Monate nach der letzten Nivolumab-Infusion zu befolgen.

- Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) während des Screenings.

20. Für Männer, die an der Studie teilnehmen, und ihre weiblichen Partner: Zustimmung zur Befolgung der Anweisungen zur Empfängnisverhütung für das Paar von der Screening-Phase bis zum Monat 6 der Studie. Im Falle von Patienten, die kein Nivolumab erhalten, sind sie verpflichtet, die Anweisungen zur Empfängnisverhütung für das Paar während der Teilnahme an der Studie und für die 7 Monate nach der letzten Nivolumab-Infusion zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Primäres uveales Melanom.

2. Patienten mit symptomatischen und/oder unbehandelten Hirnmetastasen. Patienten mit definitv behandelten Hirnmetastasen werden nach Zustimmung mit dem PI in Betracht gezogen, solange die Läsionen 14 Tage vor Beginn der Chemotherapie stabil sind, keine neuen Hirnläsionen vorhanden sind und der Patient. (ICTRP)

not available

Primary and secondary end points
Machbarkeit von TIL-ACT - erfolgreicher Rapid Expansion Protocol (REP); Machbarkeit von TIL-ACT - erfolgreiche Infusion; Toxizität von TIL-ACT (ICTRP)

Machbarkeit der Nivolumab-Rettung nach TIL-ACT; Toxizität der Nivolumab-Rettung; Objektive Ansprechrate (ORR); Progressionsfreies Überleben (PFS) für TIL-ACT; Progressionsfreies Überleben (PFS) in der Nivolumab-Rettungsphase; Gesamtüberleben (OS) (ICTRP)

Registration date
not available

Incorporation of the first participant
not available

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
George Coukos, MD, PhD, Department director (ICTRP)

Secondary trial IDs
CHUV-DO-ATATIL-2016 (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03475134 (ICTRP)