Studio internazionale sui tumori epatici pediatrici

Austria, Belgium, Czech Republic, Czechia, Finland, France, Germany, Ireland, Italy, Netherlands, Norway, Poland, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

ICTRP Trial ID
EUCTR2016-002828-85 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
PHITT: Paediatric Hepatic International Tumour Trial (BASEC)

Academic title
Studio Internazionale Tumorale Epatico Pediatrico - PHITT (ICTRP)

Public title
Studio Internazionale Tumorale Epatico Pediatrico (ICTRP)

Disease under investigation
Epatoblastoma e Carcinoma Epatocellulare.
Versione MedDRA: 20.0 Livello: PT Codice di classificazione 10062001 Termine: Epatoblastoma Classe di organi sistema: 10029104 - Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi)
Versione MedDRA: 21.0 Livello: LLT Codice di classificazione 10019828 Termine: Carcinoma epatocellulare non resezionabile Classe di organi sistema: 10029104 - Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi)
Versione MedDRA: 21.0 Livello: LLT Codice di classificazione 10019830 Termine: Carcinoma epatocellulare resezionabile Classe di organi sistema: 10029104 - Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi); Area terapeutica: Malattie [C] - Cancro [C04] (ICTRP)

Intervention under investigation

Nome commerciale: Cisplatino
Nome del prodotto: Cisplatino
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: Cisplatino
Numero CAS: 15663-27-1
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 1-

Nome del prodotto: Carboplatino
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: Carboplatino
Numero CAS: 41575-94-4
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 10-

Nome del prodotto: Doxorubicina
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: Cloridrato di Doxorubicina
Numero CAS: 25316-40-9
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 2-

Nome del prodotto: Etoposide
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: Etoposide
Numero CAS: 33419-42-0
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 20-

Nome del prodotto: Fluorouracile
Forma farmaceutica: Soluzione per iniezione/infusione
INN o INN proposto: Fluorouracile
Numero CAS: 51-21-8
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 50-

Nome del prodotto: Gemcitabina
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: Gemcitabina
Numero CAS: 95058-81-4
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 100-

Nome del prodotto: Irinotecan
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: Irinotecan
Numero CAS: 97682-44-5
Altro nome descrittivo: Campto
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 20-

Nome del prodotto: Oxaliplatino
Forma farmaceutica: (ICTRP)

Type of trial
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Trial design
Controllato: sì Randomizzato: sì Aperto: sì Singolo cieco: no Doppio cieco: no Gruppo parallelo: no Cross over: no Altro: no Se controllato, specificare il comparatore, Altro prodotto medicinale: sì Placebo: no Altro: no Numero di bracci di trattamento nello studio: 6 (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Genere:
Femminile: sì
Maschile: sì

Criteri di inclusione:
Per l'ingresso nello studio:
? Diagnosi clinica di HB o diagnosi istologica definita di HB o HCC.
? Età =30 anni
? Consenso informato scritto per l'ingresso nello studio

Per allocazione/randomizzazione al gruppo di trattamento:
Tutti i gruppi
? Consenso informato scritto per la partecipazione al trattamento dello studio
? Paziente valutato come idoneo a ricevere un trattamento specifico per il gruppo
? Per le donne in età fertile, è richiesto un test di gravidanza negativo prima dell'ingresso nello studio. Qualsiasi paziente in età fertile deve accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata dello studio.

Gruppo A (nessun braccio di trattamento)
Alla diagnosi:
? Tumore resezionato.
? Il paziente soddisfa la definizione di rischio molto basso secondo le linee guida CHIC.
Gruppo A1 ? Nessun braccio di trattamento
? Revisione patologica centrale che conferma l'istologia WDF.
Gruppo A2- Braccio di trattamento
? Revisione patologica centrale che conferma l'istologia non-WDF.
? Funzione renale adeguata determinata da:
o Creatinina sierica nella norma basata su valori di riferimento locali appropriati per età o tasso di filtrazione glomerulare (GFR) =60mL/min/1.73m2
? Adeguata ematologia/biochemia:
o Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >0.75 x 109/L
o Conta piastrinica >75 x 109/L
o Rapporto normalizzato internazionale (INR)/Tempo di protrombina (PT) <1.2x ULN per valori di riferimento locali basati sull'età
o K, Mg, Ca nella norma per età

Gruppo B
? Il paziente soddisfa la definizione di rischio basso secondo le linee guida CHIC
? Funzione renale adeguata determinata da:
o Creatinina sierica nella norma basata su valori di riferimento locali appropriati per età o tasso di filtrazione glomerulare (GFR) =60mL/min/1.73m2
? Adeguata ematologia/biochemia:
o Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >0.75 x 109/L
o Conta piastrinica >75 x 109/L
o Rapporto normalizzato internazionale (INR)/Tempo di protrombina (PT) <1.2x ULN per valori di riferimento locali basati sull'età
o K, Mg, Ca nella norma per età

Gruppo C
? Il paziente soddisfa la definizione di rischio intermedio secondo le linee guida CHIC
? Funzione renale adeguata determinata da:
o Creatinina sierica nella norma basata su valori di riferimento locali appropriati per età o tasso di filtrazione glomerulare (GFR) =60mL/min/1.73m2
? Funzione cardiaca adeguata determinata da:
o Frazione di accorciamento =28% secondo il metodo di valutazione locale
o O FRAZIONE di eiezione =47% secondo il metodo di valutazione locale
? Adeguata ematologia/biochemia:
o Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >0.75 x 109/L
o Conta piastrinica >75 x 109/L
o Rapporto normalizzato internazionale (INR)/Tempo di protrombina (PT) <1.2x ULN per valori di riferimento locali basati sull'età
o K, Mg, Ca nella norma per età

Gruppo D
? Il paziente soddisfa la definizione di rischio alto secondo le linee guida CHIC
? Funzione renale adeguata determinata da:
o Creatinina sierica nella norma basata su valori di riferimento locali appropriati per età o tasso di filtrazione glomerulare (GFR) =60mL/min/1.73m2
? Funzione cardiaca adeguata determinata da:
o Frazione di accorciamento =28% secondo il metodo di valutazione locale
o O FRAZIONE di eiezione =47% secondo il metodo di valutazione locale
? Adeguata ematologia/biochemia:
o Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >0.75 x 109/L
o Conta piastrinica >75 x 109/L
o Rapporto normalizzato internazionale (INR)/Tempo di protrombina (PT) <1.2x ULN per valori di riferimento locali basati sull'età
o K, Mg, Ca nella norma per età

Gruppo E
Alla diagnosi:
? Il paziente è stato diagnosticato con HCC
? Tumore è stato resezionato con margini negativi
Gruppo E1
? HCC secondario a malattia epatica sottostante
Gruppo E2
? HCC de novo, incluso fibrolamellare (ICTRP)

Criteri di esclusione:
? Qualsiasi chemioterapia precedente o attualmente in trattamento con agenti antitumorali
? Malattia recidivante
? Ricevuto in precedenza un trapianto di organo solido
? Infezione non controllata
? Incapace di seguire il protocollo per qualsiasi motivo
? Seconda malignità
? Donne in gravidanza o in allattamento


Criteri di esclusione specifici per il gruppo di trattamento
Gruppo C:
? Pazienti con carenza nota di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)
Gruppo D:
? Malattia infiammatoria intestinale cronica e/o ostruzione intestinale
? Uso concomitante di Erba di San Giovanni che non può essere interrotto prima dell'inizio del trattamento dello studio
Gruppo F:
? Neuropatia sensitiva periferica con compromissione funzionale
? Storia personale o familiare di sindrome del QT lungo congenita
? Intervallo QT/QTc >450 msec per uomini e >470 msec per donne (misurazione QT corretta secondo la formula di BAZETT)
? Pazienti che non sono in grado di deglutire compresse, dove non è disponibile o approvata una soluzione orale



Primary and secondary end points
Obiettivo principale: - Valutare se il risultato con 4 cicli di trattamento non è inferiore al risultato con 6 cicli di trattamento, per pazienti a basso rischio HB, tumori resezionabili.
- Confrontare l'esito e la tossicità nei pazienti con rischio intermedio HB, trattati con uno dei tre regimi di trattamento: C5VD (cisplatino/5-fluorouracile/vincristina/doxorubicina), SIOPEL-3 alto rischio (cisplatino, carboplatino e doxorubicina) e monoterapia al cisplatino.
- Confrontare i risultati nei pazienti con alto rischio HB con malattia metastatica, trattati con uno dei due trattamenti post-induzione (carboplatino e doxorubicina alternati con carboplatino ed etoposide, carboplatino e doxorubicina alternati con vincristina e irinotecan)
- determinare se l'aggiunta di gemcitabina e oxaliplatino (GEMOX) al cisplatino, doxorubicina e sorafenib migliora l'esito nei pazienti con HCC non resezionabili
- raccogliere biologia in tutti i pazienti HB e HCC; Obiettivo secondario: - riportare la sopravvivenza libera da eventi in tutti i gruppi di pazienti
- valutare i fattori prognostici, inclusi i seguenti:
> fornire un pannello completo e altamente validato di biomarcatori diagnostici e prognostici
> determinare se l'HCC pediatrico è un'entità biologicamente diversa dall'HCC adulto
> validare prospetticamente una stratificazione del rischio clinico
> sviluppare analisi genomiche e/o di biomarcatori per prevedere i bambini che potrebbero avere un rischio aumentato di sviluppare tossicità con la chemioterapia
; Endpoint primari: Sopravvivenza libera da eventi (EFS) definita come il tempo dalla randomizzazione (o registrazione nello studio per pazienti non randomizzati) al primo evento di fallimento. I pazienti che non hanno avuto un evento saranno censurati alla loro ultima data di follow-up.
Eventi di fallimento sono:
? progressione della malattia esistente o insorgenza della malattia in nuovi siti,
? morte per qualsiasi causa prima della progressione della malattia,
? diagnosi di una seconda neoplasia maligna.

La risposta nell'HCC è definita come risposta completa (CR) o parziale (PR) secondo i criteri RECIST versione 1.1. La valutazione sarà effettuata dopo 3 cicli di PLADO, o 4 cicli di PLADO+S/GEMOx+S nei pazienti del gruppo F. I pazienti che non possono essere valutati per la risposta, ad esempio a causa di interruzione precoce del trattamento o morte, saranno considerati non rispondenti.; Punti temporali di valutazione di questo endpoint: La valutazione dell'EFS sarà fino al primo evento di fallimento.
La valutazione della risposta nell'HCC sarà fino alla fine del trattamento. (ICTRP)

Endpoint secondari: La sopravvivenza senza fallimento (FFS) è definita come da EFS (endpoint primario sopra) con l'aggiunta del fallimento a resezione.
La sopravvivenza globale (OS) è definita come il tempo dalla randomizzazione (o registrazione per pazienti non randomizzati) alla morte per qualsiasi causa.
La tossicità sarà registrata in relazione a ciascun ciclo di trattamento randomizzato e sarà categorizzata e classificata utilizzando i criteri di terminologia comune per eventi avversi (CTCAE)
La tossicità cardiaca, renale e ototossica correlata alla chemioterapia sarà registrata in relazione a ciascun ciclo di trattamento non randomizzato e sarà categorizzata secondo il CTCAE.
La perdita dell'udito è definita come tossicità ototossica di grado 4 di Boston rispetto alla linea di base.
La migliore risposta è definita come risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) ed è definita nel protocollo in base alla risposta radiologica (RECIST) e al calo dell'AFP. I pazienti che non possono essere valutati per la risposta (ad esempio a causa di interruzione precoce del trattamento o morte) saranno considerati non rispondenti.
La resezione chirurgica è definita come resezione completa, resezione parziale o trapianto dopo randomizzazione (o arruolamento per pazienti non randomizzati).
Il rispetto delle linee guida chirurgiche è definito come la decisione chirurgica del clinico locale di resecare o meno rispetto alle attuali linee guida chirurgiche SIOPEL.; Punti temporali di valutazione di questo endpoint: La valutazione della FFS sarà fino al primo evento di fallimento, incluso il fallimento a resezione.
La valutazione dell'OS e della migliore risposta sarà fino all'ultimo follow-up.
La valutazione della tossicità e della tossicità correlata alla chemioterapia sarà fino a 30 giorni dopo la fine del trattamento.
La valutazione della perdita dell'udito, della resezione chirurgica e del rispetto delle linee guida chirurgiche sarà fino alla fine del trattamento.
(ICTRP)

Registration date
20.06.2017 (ICTRP)

Incorporation of the first participant
20.09.2017 (ICTRP)

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
David Law, researchgovernance@contacts.bham.ac.uk, 01214158011, University of Birmingham (ICTRP)

Secondary trial IDs
RG_15-114, NCT03017326, NCT03017326, 2016-002828-85-GB (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2016-002828-85 (ICTRP)