Un programma internazionale di ottimizzazione delle terapie cliniche per la diagnosi e il trattamento di bambini, adolescenti e giovani adulti con ependimomi.

Austria, Belgium, Czech Republic, Denmark, Finland, Germany, Greece, Ireland, Italy, Netherlands, Norway, Spain, Sweden, Switzerland (ICTRP)

ICTRP Trial ID
EUCTR2013-002766-39 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
SIOP Ependymoma II (BASEC)

Academic title
SIOP Ependimoma II - Un programma clinico internazionale per la diagnosi e il trattamento di bambini, adolescenti e giovani adulti con ependimoma - SIOP Ependimoma II (ICTRP)

Public title
SIOP Ependimoma II - Un programma clinico internazionale per la diagnosi e il trattamento di bambini, adolescenti e giovani adulti con ependimoma (ICTRP)

Disease under investigation
Diagnosi istologica di ependimoma intracranico localizzato, comprese le varianti di ependimoma: ependimoma mixopapillare, ependimoma (papillare, chiaro, tanycitico), ependimoma positivo per fusione RELA o anaplastico.
Versione MedDRA: 20.0 Livello: PT Codice di classificazione 10014967 Termine: Ependimoma Classe di organi di sistema: 10029104 - Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi); Area terapeutica: Malattie [C] - Cancro [C04] (ICTRP)

Intervention under investigation

Nome del prodotto: Vincristina
Codice del prodotto: VCR
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: VINCRISTINA
Numero CAS: 57-22-7
Codice sponsor attuale: VCR
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 1-

Nome del prodotto: Etoposide
Codice del prodotto: VP16
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: ETOPOSIDE
Numero CAS: 33419-42-0
Altro nome descrittivo: ETOPOSIDE
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 20-

Nome del prodotto: CYCLOFOSFAMIDE
Codice del prodotto: CPM
Forma farmaceutica: Polvere per infusione
INN o INN proposto: CYCLOFOSFAMIDE
Numero CAS: 50-18-0
Codice sponsor attuale: CPM
Unità di concentrazione: mg milligrammi
Tipo di concentrazione: intervallo
Numero di concentrazione: 500-1000

Nome del prodotto: CISPLATINO
Codice del prodotto: CDDP
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: CISPLATINO
Numero CAS: 15663-27-1
Codice sponsor attuale: CDDP
Altro nome descrittivo: CISPLATINO
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 1-

Nome del prodotto: CARBOPLATINO
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: CARBOPLATINO
Numero CAS: 41575-94-4
Altro nome descrittivo: CARBOPLATINO
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 10-

Nome del prodotto: VALPROATO DI SODIO
Codice del prodotto: VPA
Forma farmaceutica:
INN o INN proposto: VALPROATO DI SODIO
Numero CAS: 1069-66-5
Codice sponsor attuale: VPA
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: fino a
Numero di concentrazione: 40-

Nome del prodotto: METOTREXATO
Codice del prodotto: MTX
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione (ICTRP)

Type of trial
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Trial design
Controllato: sì Randomizzato: sì Aperto: sì Semplice cieco: no Doppio cieco: no Gruppo parallelo: no Cross-over: no Altro: no Se controllato, specificare il comparatore, Altro prodotto medicinale: no Placebo: no Altro: sì Altro specificare il comparatore: Stratum 1: Osservazione/Stratum 2: VEC da solo/Stratum 3: Chemioterapia standard alternata ? chemioterapia mielosoppressiva Numero di bracci di trattamento nello studio: 6 (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Genere:
Femmina: sì
Maschio: sì

Criteri di inclusione:
PROGRAMMA GENERALE:
? Residenza principale in uno dei paesi partecipanti.
? Età < 22 anni alla diagnosi.
? Diagnosi istologica di ependimoma intracranico o spinale, localizzato o metastatico, secondo il patologo locale (tutti i gradi OMS) inclusi: ependimoma mixopapillare, ependimoma (papillare, chiaro, tanycitico), ependimoma positivo per fusione RELA o ependimoma anaplastico.
? Consegna al centro nazionale di patologia di riferimento di blocchi di tessuto tumorale FFPE.
? Consenso informato scritto (staging).
? Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali disposti e in grado di rispettare il programma del protocollo e accettare di firmare un consenso informato scritto.
? I pazienti devono essere affiliati a un sistema di sicurezza sociale nei paesi in cui ciò è obbligatorio.

STRATUM I:
? Età > 12 mesi e < 22 anni al momento dell'ingresso nello studio.
? Nessun ependimoma misurabile residuo basato sulla revisione neuroradiologica centrale. Questo include:
R0: Nessun tumore residuo su MRI post-operatoria secondo il rapporto neurochirurgico.
R1: Nessun tumore residuo su MRI ma descrizione di un piccolo tumore residuo da parte del neurochirurgo.
R2: Piccolo tumore residuo su MRI con un diametro massimo inferiore a 5 mm in qualsiasi direzione.
? Ependimoma intracranico recentemente diagnosticato di grado II-III dell'OMS confermato da revisione patologica centrale.
? Nessuna metastasi su MRI spinale e sulle valutazioni di citologia del LCR.
? Nessuna radioterapia precedente.
? Nessuna chemioterapia precedente.
? Nessuna malattia non correlata coesistente al momento dell'ingresso nello studio che impedirebbe al paziente di ricevere chemioterapia.
? Nessuna controindicazione medica alla radioterapia e alla chemioterapia.
? Nessun segno di infezione.
? Funzione adeguata del midollo osseo, del fegato e dei reni (dettagliata nel protocollo).
? Femmina post-menarchica non gravida o in allattamento (allattamento) e con un test di gravidanza beta-HCG negativo prima dell'inizio dello studio.
? Maschi e femmine in età fertile e con potenziale riproduttivo con contraccezione efficace per la durata del trattamento e 6 mesi dopo il completamento del trattamento.
? I pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di studio dello stratum 1.
? Consenso informato scritto (stratum 1).

STRATUM 2:
? Età > 12 mesi e < 22 anni al momento dell'ingresso nello studio.
? Nessun ependimoma misurabile residuo basato sulla revisione neuroradiologica centrale. Questo include:
R3: Tumore residuo che può essere misurato in 3 piani.
R4: Dimensione del tumore residuo che non differisce dallo stato preoperatorio (ad es. dopo biopsia).
? Ependimoma intracranico recentemente diagnosticato di grado II-III dell'OMS confermato da revisione patologica centrale.
? Nessuna metastasi su MRI spinale e sulle valutazioni di citologia del LCR.
? Nessuna radioterapia precedente.
? Nessuna chemioterapia precedente.
? Nessuna malattia non correlata coesistente al momento dell'ingresso nello studio che impedirebbe al paziente di ricevere chemioterapia.
? Nessuna controindicazione medica alla radioterapia e alla chemioterapia.
? Nessun segno di infezione.
? Funzioni adeguate del midollo osseo, del fegato e dei reni (dettagliate nel protocollo).
? Femmina post-menarchica non gravida o in allattamento (allattamento) e con un test di gravidanza beta-HCG negativo prima dell'inizio dello studio.
? Maschi e femmine in età fertile e con potenziale riproduttivo con contraccezione efficace per la durata del trattamento e 6 mesi dopo il completamento del trattamento.
? I pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di studio dello stratum 2.
? Consenso informato scritto (stratum 2).
(ICTRP)

Criteri di esclusione:
PROGRAMMA GENERALE
? Paziente con subependimomi e ependimoblastomi.
? Diagnosi primaria antecedente all'attivazione del programma SIOP Ependimoma II (29 aprile 2015).

STRATUM 1
? Entità tumorale diversa dall'ependimoma intracranico primario.
? Pazienti con ependimoma di grado I dell'OMS, inclusa la variante mixopapillare.
? Pazienti con localizzazione del tumore primario nel midollo spinale.
? Partecipazione a un altro studio per il trattamento dell'ependimoma.
? Trattamento concomitante con agenti anti-tumorali.
? Incapacità di tollerare la chemioterapia.
? Incapacità di tollerare l'idratazione endovenosa.
? Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto in sperimentazione, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio a giudizio dell'investigatore.
? Mucositi preesistenti, ulcera peptica, malattia infiammatoria intestinale, ascite o versamento pleurico.
? Controindicazione a uno degli IMP utilizzati nello stratum 1 secondo le SmPC.
? Paziente per il quale l'imaging rimane RX nonostante tutti gli sforzi per chiarire la conclusione dell'IRM.

STRATUM 2
? Entità tumorale diversa dall'ependimoma intracranico primario.
? Pazienti con ependimoma di grado I dell'OMS, inclusa la variante mixopapillare.
? Pazienti con localizzazione del tumore primario nel midollo spinale.
? Partecipazione a un altro studio per il trattamento dell'ependimoma.
? Trattamento concomitante con agenti anti-tumorali.
? Incapacità di tollerare la chemioterapia.
? Incapacità di tollerare l'idratazione endovenosa.
? Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto in sperimentazione, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio a giudizio dell'investigatore.
? Mucositi preesistenti, ulcera peptica, malattia infiammatoria intestinale, ascite o versamento pleurico.
? Controindicazione a uno degli IMP utilizzati nello stratum 2 secondo le SmPC.
? Paziente per il quale l'imaging rimane RX nonostante tutti gli sforzi per chiarire la conclusione dell'IRM.

STRATUM 3:
? Entità tumorale diversa dall'ependimoma intracranico primario.
? Pazienti con ependimoma di grado I dell'OMS, inclusa la variante mixopapillare.
? Pazienti con localizzazione del tumore primario nel midollo spinale.
? Partecipazione a un altro studio per il trattamento dell'ependimoma.
? Trattamento concomitante con agenti anti-tumorali.
? Incapacità di tollerare la chemioterapia.
? Incapacità di tollerare l'idratazione endovenosa.
? Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto in sperimentazione, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio a giudizio dell'investigatore.
? Mucositi preesistenti, ulcera peptica, malattia infiammatoria intestinale, ascite o versamento pleurico.
? Danno epatico e/o renale grave preesistente.
? Storia familiare di epilessia grave nei fratelli della famiglia immediata.
? Presenza di un disturbo mitocondriale precedentemente non diagnosticato rilevato dallo screening nell'ambito dello studio.
? Livello di ammonio nel sangue elevato = 1,5 x limite superiore della norma.
? Livello di lattato nel sangue elevato = 1,5 x limite superiore della norma.
? Controindicazione a uno degli IMP utilizzati nello stratum 3 secondo le SmPC.



Primary and secondary end points
Obiettivo principale: ? Programma globale
Determinare se la valutazione della malattia residua può essere migliorata da una revisione centralizzata della risonanza magnetica post-operatoria e se tale revisione aumenta il tasso di resezione completa rispetto ai controlli storici. La revisione neurochirurgica e radiologica centrale aumenta i tassi di resezione?

? Stratum 1
Confrontare la PFS nei pazienti che ricevono 16 settimane di chemioterapia con VEC+CDDP dopo resezione chirurgica completa, senza malattia residua, e radioterapia rispetto a quelli che subiscono una resezione chirurgica completa, senza malattia residua, e radioterapia da sola.

? Stratum 2
Confrontare l'attività di 2 schemi di chemioterapia post-operatoria con VEC o VEC+HD-MTX in pazienti con tumore incompletamente resezionato.

? Stratum 3
Valutare la PFS nei bambini che non possono ricevere radioterapia e che ricevono valproato, come HDCAI in aggiunta alla strategia di chemioterapia primaria rispetto a quelli che subiscono chemioterapia senza valproato. ; Obiettivo secondario: ? Programma globale
Valutare i tassi di seconda chirurgia rispetto ai controlli storici

? Stratum 1
Descrivere in entrambi i bracci dello studio l'efficacia in ciascun sottogruppo molecolare
(stratum 2 e 3)
Valutare se l'OS è migliorato
Confrontare la morbidità neuroendocrina
Valutare la QoS
Valutare la morbidità neuropsicologica
Determinare la sicurezza e la tolleranza

? Stratum 2
Determinare la sicurezza e la tolleranza
Valutare se l'OS è migliorato
Valutare se la PFS è migliorata
Confrontare la morbidità neuroendocrina
Valutare la QOS
Valutare la morbidità neuropsicologica
Determinare la sicurezza della radioterapia di potenziamento di 8 Gy

? Stratum 3
Valutare se l'OS è migliorato
Valutare se la sopravvivenza senza radioterapia è migliorata
Confrontare la morbidità neuroendocrina
Valutare la qualità della sopravvivenza
Valutare la morbidità neuropsicologica
Determinare la sicurezza e la tolleranza del valproato; Punti finali primari: Programma globale: Tasso di resezione totale lordo (saranno prodotte solo statistiche descrittive)
Stratum 1: Sopravvivenza libera da progressione dalla data di randomizzazione alla data dell'evento definito come progressione o morte per qualsiasi causa.
Stratum 2: Numero di rispondenti alla chemioterapia. La risposta obiettiva alla chemioterapia è misurata secondo le linee guida di imaging neuro SIOP-E.
Stratum 3: Sopravvivenza libera da progressione dalla data di randomizzazione alla data dell'evento definito come progressione o morte per qualsiasi causa.
; Punti temporali di valutazione di questo punto finale: Stratum 1: L'analisi finale dei dati dello studio sarà effettuata dopo 3 anni di follow-up dell'ultimo paziente incluso.
Stratum 2: La prima analisi principale dei dati dello studio avrà luogo 6 mesi dopo che l'ultimo paziente è stato inserito nello studio, quando i dati di risposta di tutti i pazienti saranno disponibili.
Stratum 3: La prima analisi principale dei dati dello studio per il punto finale primario avrà luogo 2,5 anni dopo che l'ultimo paziente è stato inserito nello studio. (ICTRP)

Punti finali secondari: Programma globale:
Tasso di seconda chirurgia (saranno prodotte solo statistiche descrittive)
Stratum 1: Sopravvivenza globale misurata dalla data di randomizzazione alla data di morte per qualsiasi causa.
- Qualità della vita (QoS)
- Risultati neuropsicologici
- Risultati neuroendocrini (effetti tardivi neuroendocrini)
- Sicurezza a breve e lungo termine: Eventi avversi (CTCAE v4.03)
Stratum 2: Sopravvivenza globale misurata dalla data di randomizzazione alla data di morte per qualsiasi causa.
Sopravvivenza libera da progressione dalla data di randomizzazione alla data dell'evento definito come progressione o morte per qualsiasi causa.
- Qualità della vita (QoS)
- Risultati neuropsicologici
- Risultati neuroendocrini (effetti tardivi neuroendocrini)
- Sicurezza a breve e lungo termine della chemioterapia di prima linea: Eventi avversi (CTCAE v4.03)

Misura di punto finale esplorativa:
La tossicità sarà monitorata nel sottogruppo che riceve un potenziamento della radioterapia. Sopravvivenza libera da eventi per i pazienti con potenziamento della radioterapia.
Stratum 3: Sopravvivenza globale misurata dalla data di randomizzazione alla data di morte per qualsiasi causa.
Tasso di sopravvivenza senza radioterapia
- Qualità della vita (QoS)
- Risultati neuropsicologici
- Risultati neuroendocrini (effetti tardivi neuroendocrini)
- Sicurezza e tossicità a breve e lungo termine della chemioterapia di prima linea basata sulla proporzione di pazienti che sperimentano
- Tossicità di grado 3 a 4 (Eventi avversi (CTCAE v4.03).

Misure di punti finali esplorativi (opzionali):
? La modellazione farmacocinetica sarà effettuata utilizzando i parametri farmacocinetici del valproato in congiunzione con le caratteristiche dei pazienti e i parametri clinici per esaminare i fattori chiave coinvolti nella determinazione delle esposizioni individuali al farmaco valproato all'interno della popolazione di pazienti.
? La farmacodinamica del valproato sarà seguita durante i cambiamenti nell'acetilazione degli istoni H3 e H4. I cambiamenti tra il basale e il momento dello stato stazionario del valproato saranno correlati con i livelli di valproato al picco e la risposta clinica.
; Punti temporali di valutazione di questo punto finale: Stratum 1:
5 anni dopo che l'ultimo paziente reclutato ha completato il suo trattamento.
Stratum 2:
5 anni dopo che l'ultimo paziente reclutato ha completato il suo trattamento.
Stratum 3:
5 anni dopo che l'ultimo paziente reclutato ha completato il suo trattamento.
(ICTRP)

Registration date
16.12.2019 (ICTRP)

Incorporation of the first participant
05.02.2020 (ICTRP)

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
DRCI-PROMOTION, julien.gautier@lyon.unicancer.fr, 33426556829, CENTRE LEON BERARD (ICTRP)

Secondary trial IDs
ET13-002, NCT02265770, 2013-002766-39-SE (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2013-002766-39 (ICTRP)