Programme international d’études cliniques d’optimisation thérapeutique pour le diagnostic et le traitement d’enfants, d’adolescents et de jeunes adultes atteints d’épendymome

Austria, Belgium, Czech Republic, Denmark, Finland, Germany, Greece, Ireland, Italy, Netherlands, Norway, Spain, Sweden, Switzerland (ICTRP)

ICTRP Trial ID
EUCTR2013-002766-39 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
SIOP Ependymoma II (BASEC)

Academic title
SIOP Ependymome II - Un programme clinique international pour le diagnostic et le traitement des enfants, des adolescents et des jeunes adultes atteints d'épendymome - SIOP Ependymome II (ICTRP)

Public title
SIOP Ependymome II - Un programme clinique international pour le diagnostic et le traitement des enfants, des adolescents et des jeunes adultes atteints d'épendymome (ICTRP)

Disease under investigation
Diagnostic histologique d'épendymome intracrânien localisé, y compris les variantes d'épendymome : épendymome myxopapillaire, épendymome (papillaire, clair, tanycytique), épendymome positif à la fusion RELA ou anaplasique.
Version MedDRA : 20.0 Niveau : PT Code de classification 10014967 Terme : Épendymome Classe d'organes système : 10029104 - Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes) ; Domaine thérapeutique : Maladies [C] - Cancer [C04] (ICTRP)

Intervention under investigation

Nom du produit : Vincristine
Code du produit : VCR
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution à infuser
INN ou INN proposé : VINCRISTINE
Numéro CAS : 57-22-7
Code du sponsor actuel : VCR
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 1-

Nom du produit : Etoposide
Code du produit : VP16
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution à infuser
INN ou INN proposé : ETOPOSIDE
Numéro CAS : 33419-42-0
Autre nom descriptif : ETOPOSIDE
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 20-

Nom du produit : CYCLOPHOSPHAMIDE
Code du produit : CPM
Forme pharmaceutique : Poudre pour infusion
INN ou INN proposé : CYCLOPHOSPHAMIDE
Numéro CAS : 50-18-0
Code du sponsor actuel : CPM
Unité de concentration : mg milligramme(s)
Type de concentration : plage
Numéro de concentration : 500-1000

Nom du produit : CISPLATINE
Code du produit : CDDP
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution à infuser
INN ou INN proposé : CISPLATINE
Numéro CAS : 15663-27-1
Code du sponsor actuel : CDDP
Autre nom descriptif : CISPLATINE
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 1-

Nom du produit : CARBOPLATINE
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution à infuser
INN ou INN proposé : CARBOPLATINE
Numéro CAS : 41575-94-4
Autre nom descriptif : CARBOPLATINE
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 10-

Nom du produit : VALPROATE DE SODIUM
Code du produit : VPA
Forme pharmaceutique :
INN ou INN proposé : VALPROATE DE SODIUM
Numéro CAS : 1069-66-5
Code du sponsor actuel : VPA
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : jusqu'à
Numéro de concentration : 40-

Nom du produit : METHOTREXATE
Code du produit : MTX
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution à infuser (ICTRP)

Type of trial
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Trial design
Contrôlé : oui Randomisé : oui Ouvert : oui Simple aveugle : non Double aveugle : non Groupe parallèle : non Croisement : non Autre : non Si contrôlé, spécifiez le comparateur, Autre produit médicamenteux : non Placebo : non Autre : oui Autre spécifiez le comparateur : Stratum 1 : Observation/Stratum 2 : VEC seul/Stratum 3 : Chimiothérapie standard alternée ? myélosuppressive Nombre de bras de traitement dans l'essai : 6 (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Genre :
Femme : oui
Homme : oui

Critères d'inclusion :
PROGRAMME GLOBAL :
? Résidence principale dans l'un des pays participants.
? Âge < 22 ans au moment du diagnostic.
? Diagnostic histologique d'épendymome intracrânien ou spinal, localisé ou métastatique, selon le pathologiste local (tous les grades de l'OMS) y compris : épendymome myxopapillaire, épendymome (papillaire, clair, tanycytique), épendymome positif à la fusion RELA ou épendymome anaplasique.
? Livraison au centre national de pathologie de référence de blocs de tissus tumoraux FFPE.
? Consentement éclairé écrit (staging).
? Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux prêts et capables de respecter le calendrier du protocole et d'accepter de signer un consentement éclairé écrit.
? Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale dans les pays où cela est obligatoire.

STRATUM I:
? Âge > 12 mois et < 22 ans au moment de l'entrée dans l'étude.
? Aucun épendymome mesurable résiduel basé sur la révision neuroradiologique centrale. Cela inclut :
R0 : Aucun reste tumoral sur l'IRM postopératoire conformément au rapport neurochirurgical.
R1 : Aucun reste tumoral sur l'IRM mais description d'une petite tumeur résiduelle par le neurochirurgien.
R2 : Petite tumeur résiduelle sur l'IRM avec un diamètre maximum inférieur à 5 mm dans toutes les directions.
? Épendymome intracrânien nouvellement diagnostiqué de grade II-III de l'OMS confirmé par révision pathologique centrale.
? Pas de métastases sur l'IRM spinale et sur les évaluations de cytologie du LCR.
? Pas de radiothérapie antérieure.
? Pas de chimiothérapie antérieure.
? Pas de maladie non liée coexistante au moment de l'entrée dans l'étude qui empêcherait le patient de recevoir une chimiothérapie.
? Pas de contre-indication médicale à la radiothérapie et à la chimiothérapie.
? Pas de signes d'infection.
? Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins (détaillé dans le protocole).
? Femme post-ménarchique non enceinte ou allaitante (allaitement) et avec un test de grossesse beta-HCG négatif avant le début de l'essai.
? Hommes et femmes en âge de procréer et ayant un potentiel de procréation avec une contraception efficace pendant la durée de leur traitement et 6 mois après la fin de leur traitement.
? Les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent être prêts et capables de respecter les visites programmées, le plan de traitement, les tests de laboratoire et d'autres procédures d'étude du stratum 1.
? Consentement éclairé écrit (stratum 1).

STRATUM 2:
? Âge > 12 mois et < 22 ans au moment de l'entrée dans l'étude.
? Aucun épendymome mesurable résiduel basé sur la révision neuroradiologique centrale. Cela inclut :
R3 : Tumeur résiduelle pouvant être mesurée dans 3 plans.
R4 : Taille de la tumeur résiduelle ne différant pas de l'état préopératoire (par exemple après biopsie).
? Épendymome intracrânien nouvellement diagnostiqué de grade II-III de l'OMS confirmé par révision pathologique centrale.
? Pas de métastases sur l'IRM spinale et sur les évaluations de cytologie du LCR.
? Pas de radiothérapie antérieure.
? Pas de chimiothérapie antérieure.
? Pas de maladie non liée coexistante au moment de l'entrée dans l'étude qui empêcherait le patient de recevoir une chimiothérapie.
? Pas de contre-indication médicale à la radiothérapie et à la chimiothérapie.
? Pas de signes d'infection.
? Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins (détaillées dans le protocole).
? Femme post-ménarchique non enceinte ou allaitante (allaitement) et avec un test de grossesse beta-HCG négatif avant le début de l'essai.
? Hommes et femmes en âge de procréer et ayant un potentiel de procréation avec une contraception efficace pendant la durée de leur traitement et 6 mois après la fin de leur traitement.
? Les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent être prêts et capables de respecter les visites programmées, le plan de traitement, les tests de laboratoire et d'autres procédures d'étude du stratum 2.
? Consentement éclairé écrit (stratum 2).
(ICTRP)

Critères d'exclusion :
PROGRAMME GLOBAL
? Patient avec subépendymomes et épendymoblastomes.
? Diagnostic primaire antérieur à l'activation du programme SIOP Ependymome II (29 avril 2015).

STRATUM 1
? Entité tumorale autre que l'épendymome intracrânien primaire.
? Patients avec épendymome de grade I de l'OMS, y compris la variante myxopapillaire.
? Patients avec localisation de la tumeur primaire dans la moelle épinière.
? Participation à un autre essai pour le traitement de l'épendymome.
? Traitement concomitant avec des agents anti-tumoraux.
? Incapacité à tolérer la chimiothérapie.
? Incapacité à tolérer l'hydratation intraveineuse.
? Autres conditions médicales ou psychiatriques aiguës ou chroniques graves ou anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit d'investigation, ou peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude selon le jugement de l'investigateur.
? Mucosite préexistante, ulcère peptique, maladie inflammatoire de l'intestin, ascite ou épanchement pleural.
? Contre-indication à l'un des IMP utilisés dans le stratum 1 selon les SmPC.
? Patient pour lequel l'imagerie reste RX malgré tous les efforts pour clarifier la conclusion de l'IRM.

STRATUM 2
? Entité tumorale autre que l'épendymome intracrânien primaire.
? Patients avec épendymome de grade I de l'OMS, y compris la variante myxopapillaire.
? Patients avec localisation de la tumeur primaire dans la moelle épinière.
? Participation à un autre essai pour le traitement de l'épendymome.
? Traitement concomitant avec des agents anti-tumoraux.
? Incapacité à tolérer la chimiothérapie.
? Incapacité à tolérer l'hydratation intraveineuse.
? Autres conditions médicales ou psychiatriques aiguës ou chroniques graves ou anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit d'investigation, ou peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude selon le jugement de l'investigateur.
? Mucosite préexistante, ulcère peptique, maladie inflammatoire de l'intestin, ascite ou épanchement pleural.
? Contre-indication à l'un des IMP utilisés dans le stratum 2 selon les SmPC.
? Patient pour lequel l'imagerie reste RX malgré tous les efforts pour clarifier la conclusion de l'IRM.

STRATUM 3 :
? Entité tumorale autre que l'épendymome intracrânien primaire.
? Patients avec épendymome de grade I de l'OMS, y compris la variante myxopapillaire.
? Patients avec localisation de la tumeur primaire dans la moelle épinière.
? Participation à un autre essai pour le traitement de l'épendymome.
? Traitement concomitant avec des agents anti-tumoraux.
? Incapacité à tolérer la chimiothérapie.
? Incapacité à tolérer l'hydratation intraveineuse.
? Autres conditions médicales ou psychiatriques aiguës ou chroniques graves ou anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit d'investigation, ou peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude selon le jugement de l'investigateur.
? Mucosite préexistante, ulcère peptique, maladie inflammatoire de l'intestin, ascite ou épanchement pleural.
? Dommages hépatiques et/ou rénaux graves préexistants.
? Antécédents familiaux d'épilepsie sévère dans la fratrie de la famille immédiate.
? Présence d'un trouble mitochondrial non diagnostiqué auparavant détecté par le dépistage dans le cadre de l'essai.
? Niveau d'ammonium sanguin élevé = 1,5 x limite supérieure de la normale.
? Niveau de lactate sanguin élevé = 1,5 x limite supérieure de la normale.
? Contre-indication à l'un des IMP utilisés dans le stratum 3 selon les SmPC.



Primary and secondary end points
Objectif principal : ? Programme global
Déterminer si l'évaluation de la maladie résiduelle peut être améliorée par une révision centralisée de l'IRM postopératoire et si une telle révision augmente le taux de résection complète par rapport aux témoins historiques. La révision neurochirurgicale et radiologique centrale augmente-t-elle les taux de résection ?

? Stratum 1
Comparer la PFS chez les patients recevant 16 semaines de chimiothérapie avec VEC+CDDP après résection chirurgicale complète, sans maladie résiduelle, et radiothérapie par rapport à ceux qui subissent une résection chirurgicale complète, sans maladie résiduelle, et radiothérapie seule.

? Stratum 2
Comparer l'activité de 2 schémas de chimiothérapie postopératoire avec VEC ou VEC+HD-MTX chez les patients ayant une tumeur incomplètement réséquée.

? Stratum 3
Évaluer la PFS chez les enfants incapables de recevoir une radiothérapie et recevant du valproate, en tant que HDCAI en plus de la stratégie de chimiothérapie primaire par rapport à ceux qui subissent une chimiothérapie sans valproate. ; Objectif secondaire : ? Programme global
Évaluer les taux de seconde chirurgie par rapport aux témoins historiques

? Stratum 1
Décrire dans les deux bras d'étude l'efficacité dans chaque sous-groupe moléculaire
(stratum 2 et 3)
Évaluer si l'OS est amélioré
Comparer la morbidité neuroendocrine
Évaluer la QoS
Évaluer la morbidité neuropsychologique
Déterminer la sécurité et la tolérance

? Stratum 2
Déterminer la sécurité et la tolérance
Évaluer si l'OS est amélioré
Évaluer si la PFS est améliorée
Comparer la morbidité neuroendocrine
Évaluer la QOS
Évaluer la morbidité neuropsychologique
Déterminer la sécurité de la radiothérapie de boost de 8 Gy

? Stratum 3
Évaluer si l'OS est amélioré
Évaluer si la survie sans radiothérapie est améliorée
Comparer la morbidité neuroendocrine
Évaluer la qualité de survie
Évaluer la morbidité neuropsychologique
Déterminer la sécurité et la tolérance du valproate ; Points d'issue primaires : Programme global : Taux de résection totale brute (seules des statistiques descriptives seront produites)
Stratum 1 : Survie sans progression à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de l'événement défini comme progression ou décès de toute cause.
Stratum 2 : Nombre de répondants à la chimiothérapie. La réponse objective à la chimiothérapie est mesurée selon les directives d'imagerie neuro SIOP-E.
Stratum 3 : Survie sans progression à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de l'événement défini comme progression ou décès de toute cause.
; Points de temps d'évaluation de ce point d'issue : Stratum 1 : L'analyse finale des données de l'essai sera effectuée après 3 ans de suivi du dernier patient inclus.
Stratum 2 : La première analyse principale des données de l'essai aura lieu 6 mois après que le dernier patient ait été inclus dans l'étude, lorsque les données de réponse de tous les patients seront disponibles.
Stratum 3 : La première analyse principale des données de l'essai pour le point d'issue primaire aura lieu 2,5 ans après que le dernier patient ait été inclus dans l'étude. (ICTRP)

Points d'issue secondaires : Programme global :
Taux de seconde chirurgie (seules des statistiques descriptives seront produites)
Stratum 1 : Survie globale mesurée à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de décès de toute cause.
- Qualité de survie (QoS)
- Résultats neuropsychologiques
- Résultats neuroendocrines (effets tardifs neuroendocrines)
- Sécurité à court et à long terme : Événements indésirables (CTCAE v4.03)
Stratum 2 : Survie globale mesurée à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de décès de toute cause.
Survie sans progression à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de l'événement défini comme progression ou décès de toute cause.
- Qualité de survie (QoS)
- Résultats neuropsychologiques
- Résultats neuroendocrines (effets tardifs neuroendocrines)
- Sécurité à court et à long terme de la chimiothérapie de première ligne : Événements indésirables (CTCAE v4.03)

Mesure de point d'issue exploratoire :
La toxicité sera surveillée dans le sous-groupe recevant un boost de radiothérapie. Survie sans événement pour les patients avec un boost de radiothérapie.
Stratum 3 : Survie globale mesurée à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de décès de toute cause.
Taux de survie sans radiothérapie
- Qualité de survie (QoS)
- Résultats neuropsychologiques
- Résultats neuroendocrines (effets tardifs neuroendocrines)
- Sécurité et toxicité à court et à long terme de la chimiothérapie de première ligne basée sur la proportion de patients éprouvant
- Toxicité de grade 3 à 4 (Événements indésirables (CTCAE v4.03).

Mesures de points d'issue exploratoires (optionnelles) :
? La modélisation pharmacocinétique sera réalisée en utilisant les paramètres pharmacocinétiques du valproate en conjonction avec les caractéristiques des patients et les paramètres cliniques afin d'examiner les facteurs clés impliqués dans la détermination des expositions individuelles au médicament valproate au sein de la population de patients.
? La pharmacodynamie du valproate sera suivie tout au long des changements dans l'acétylation des histones H3 et H4. Les changements entre la ligne de base et le moment de l'état d'équilibre du valproate seront corrélés avec les niveaux de valproate à l'état de creux et la réponse clinique.
; Points de temps d'évaluation de ce point d'issue : Stratum 1 :
5 ans après que le dernier patient recruté ait terminé son traitement.
Stratum 2 :
5 ans après que le dernier patient recruté ait terminé son traitement.
Stratum 3 :
5 ans après que le dernier patient recruté ait terminé son traitement.
(ICTRP)

Registration date
16.12.2019 (ICTRP)

Incorporation of the first participant
05.02.2020 (ICTRP)

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
DRCI-PROMOTION, julien.gautier@lyon.unicancer.fr, 33426556829, CENTRE LEON BERARD (ICTRP)

Secondary trial IDs
ET13-002, NCT02265770, 2013-002766-39-SE (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2013-002766-39 (ICTRP)