Eine Studie zum TRK-Hemmstoff Larotrectinib bei Kindern mit fortgeschrittenen soliden oder primären Tumoren des zentralen Nervensystems
Summary description of the study
Dies ist eine internationale Studie, die in mehreren Ländern in Nordamerika, Europa und anderen Teilen der Welt durchgeführt wird. Die Studie wird durchgeführt, um herauszufinden, ob Larotrectinib bei Kindern sicher ist, und um festzustellen, wie gut ihre Krebserkrankung auf die Behandlung mit Larotrectinib anspricht. Die Studie hat zwei Phasen: 1. In Phase 1 der Studie, die so genannte Dosissteigerung, wurden insgesamt 24 Patienten aufgenommen. Ausgehend von den Daten für die Patienten, die in den Dosissteigerungsteil der Studie aufgenommen wurden, hat man festgelegt, dass die Aufnahme in die Dosissteigerung beendet werden soll und dass alle Patienten in der Studie Larotrectinib in einer Dosis von 100 mg/m2 zweimal täglich erhalten sollen wobei die Dosis von 100 mg zweimal täglich keinesfalls überschritten werden darf. In Phase 1 der Studie gibt es auch eine so genannte Erweiterungskohorte. In die Erweiterungskohorte können bis zu 18 Kinder aufgenommen werden. 2. In Phase 2 der Studie können bis zu 50 Patienten aufgenommen werden. In dieser Phase wird es drei Kohorten (Patientengruppen) geben, je nach Krebsart: infantiles Fibrosarkom (10-20 Patienten), solide Tumoren (10-20 Patienten) und Tumoren des zentralen Nervensystems (10 Patienten). Die Studie wird voraussichtlich etwa 24 Monate dauern.
(BASEC)
Intervention under investigation
Die Behandlung mit der Studienmedikation Larotrectinib findet in Zyklen von 28 Tagen statt. Während eines jeden Zyklus nimmt der Patient zwei Mal täglich Larotrectinib als Kapsel oder als Lösung ein. In jedem Zyklus wird der Patient untersucht, um zu beurteilen, wie sich die Krebserkrankung entwickelt und wie der Patient sich fühlt. Unter anderem werden Bilder vom Tumor gemacht (mittels Computertomographie oder Magnetresonanztomographie), Blut und Urin gesammelt und analysiert sowie Fragebögen ausgefüllt.
(BASEC)
Disease under investigation
In der Studie werden bestimmte Krebsarten bei Kindern und jungen Erwachsenen im Alter von bis zu 21 Jahren untersucht. An der Studie werden drei Patientenkohorten (Patientengruppen) mit NTRK-Fusionen teilnehmen. Patienten mit infantilem Fibrosarkom (IFS), Patienten mit soliden Tumoren und Patienten mit Tumoren des zentralen Nervensystems (Gehirns). Eine NTRK-Fusion ist eine Veränderung (Alteration) in einem bestimmten Gen (NTRK1, NTRK2 oder NTRK3) im Tumor eines Patienten. Larotrectinib ist ein in der Prüfung befindliches (oder experimentelles) Medikament, das die Wirkungen der NTRK-Fusionsgene in den Krebszellen hemmt und möglicherweise bei der Behandlung von Krebs von Nutzen ist.
(BASEC)
Phase 1: Ab Geburt bis 21 Jahren bei Z1T1 (Zyklus 1, Tag 1) mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem soliden Tumor oder primären ZNS-Tumor, der nicht auf verfügbare Therapien angesprochen hat oder rezidiviert oder fortgeschritten ist und für den es keine standardmäßige oder verfügbare systemische kurative Therapie gibt oder: Kinder ab Geburt mit diagnostizierter maligner Erkrankung und dokumentierter NTRK-Fusion, die nicht auf verfügbare Therapien angesprochen hat oder fortgeschritten ist und für die es keine standardmäßige oder verfügbare systemische kurative Therapie gibt oder: Patienten mit lokal fortgeschrittenem infantilem Fibrosarkom, bei denen nach Ansicht des Prüfarztes eine entstellende Operation oder Gliedmaßenamputation erforderlich wäre, um eine vollständige chirurgische Resektion zu erreichen. Die Aufnahme von Patienten in die Phase 1 Dosissteigerung ist abgeschlossen. Phase 1 Dosiserweiterung: Zusätzlich zu den oben genannten Einschlusskriterien müssen Patienten, die für eine Aufnahme in diese Kohorte geeignet sind eine maligne Erkrankung mit einer dokumentierten NTRK-Genfusion aufweisen, mit Ausnahme von Patienten mit mit IFS (Infantilem Fibrosarkom), CMN (Kongenitalem Mesoblastischem Nephrom) oder SBC (Sekretorischem Burstkrebs). Patienten mit IFS, CMN oder SBC können bei einem dokumentierten Rearrangement des Gens ETV6 oder einer dokumentierten NTRK-Genfusion in diese Kohorte aufgenommen werden. Phase 2: Kinder ab Geburt bei Z1T1 mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem infantilen Fibrosarkom, Patienten mit lokal fortgeschrittenem infantilen Fibrosarkom, bei denen nach Ansicht des Prüfarztes eine entstellende Operation oder Gliedmaßenamputation erforderlich wäre, um eine vollständige chirurgische Resektion zu erreichen, oder: Ab Geburt bis 21 Jahre bei Z1T1 mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem soliden Tumor oder primären ZNS-Tumor, der nicht auf verfügbare Therapien angesprochen hat oder rezidiviert oder fortgeschritten ist und für den es keine standardmäßige oder verfügbare systemische kurative Therapie gibt. Der Tumor muss eine dokumentierte NTRK-Genfusion aufweisen oder im Fall von IFS, CMN oder SBC müssen Patienten ein dokumentiertes Rearrangement des Gens ETV6 oder eine dokumentierte NTRK-Genfusion aufweisen. Patienten mit gutartigen Tumoren mit NTRK-Genfusion sind ebenfalls geeignet. oder: (einschließlich Expansionsphase) Potenzielle Patienten über 21 Jahren mit Diagnose eines Tumors, der eine für pädiatrische Patienten typische Histologie und eine NTRK-Fusion aufweist, können nach Absprache zwischen dem Prüfarzt am lokalen Prüfzentrum und dem Medizinischen Monitor des Sponsors für die Aufnahme vorgesehen werden. (BASEC)
Exclusion criteria
Patienten, auf die Folgendes zutrifft, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen: 1. Größere Operation in den letzten 14 Tagen (2 Wochen) vor Z1T1. 2. Klinisch signifikante aktive kardiovaskuläre Erkrankung oder Vorgeschichte eines Myokardinfarkts in den letzten 6 Monaten vor Z1T1, bestehende Kardiomyopathie oder aktuell verlängerte Kontraktionsdauer des Herzens (frequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 Millisekunden) 3. Aktive nicht kontrollierte systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektion. (BASEC)
Trial sites
Zurich
(BASEC)
Sponsor
Sophia Birnbaum
(BASEC)
Contact
Contact Person Switzerland
Sophia Birnbaum
+41 44 266 74 55
nicolas.gerber@clutterkispi.uzh.chUniversitätsspital Zürich
(BASEC)
Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies, only the lead committee)
Ethics Committee Zurich
(BASEC)
Date of authorisation
28.10.2021
(BASEC)
ICTRP Trial ID
NCT02637687 (ICTRP)
Official title (approved by ethics committee)
SCOUT - A Phase 1/2 Study of the Oral TRK Inhibitor LOXO-101 in Pediatric Patients with Advanced Solid or Primary Central Nervous System Tumors (BASEC)
Academic title
Eine Phase 1/2 Studie des oralen TRK-Inhibitors Larotrectinib bei pädiatrischen Patienten mit fortgeschrittenen soliden oder primären zentralen Nervensystemtumoren (ICTRP)
Public title
Eine Studie zur Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments Larotrectinib zur Behandlung von Tumoren mit NTRK-Fusion bei Kindern (ICTRP)
Disease under investigation
Solide Tumoren mit NTRK-Fusion (ICTRP)
Intervention under investigation
Medikament: Larotrectinib (Vitrakvi, BAY2757556) (ICTRP)
Type of trial
Interventional (ICTRP)
Trial design
Zuteilung: Nicht randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuweisung. Hauptzweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offene Studie). (ICTRP)
Inclusion/Exclusion criteria
Einschlusskriterien:
- Phase 1 (geschlossen):
- Dosissteigerung: Geburt bis 21 Jahre alt am C1D1 mit einem lokal fortgeschrittenen
oder metastasierten soliden Tumor oder primären ZNS-Tumor, der rezidiviert, fortgeschritten ist oder
auf verfügbare Therapien nicht angesprochen hat und für den keine Standard- oder verfügbare
systemische kurative Therapie existiert ODER Säuglinge ab Geburt und älter mit einer
Diagnose einer Malignität und mit einer dokumentierten NTRK-Fusion, die fortgeschritten ist
oder auf verfügbare Therapien nicht angesprochen hat, und für die keine Standard- oder
verfügbare kurative Therapie existiert ODER Patienten mit lokal fortgeschrittenem
infantilen Fibrosarkom, die nach Meinung des Prüfers eine entstellende
Operation oder Amputation eines Gliedes benötigen, um eine vollständige chirurgische Resektion zu erreichen. Die Phase I
Dosissteigerungs-Kohorten sind für die Einschreibung geschlossen.
- Dosisexpansion: Zusätzlich zu den oben genannten Einschlusskriterien müssen die Patienten
eine Malignität mit einer dokumentierten NTRK-Genfusion haben, mit Ausnahme von
Patienten mit infantilem Fibrosarkom, kongenitalem mesoblastischem Nephrom oder
sekretorischem Brustkrebs. Patienten mit infantilem Fibrosarkom, kongenitalem
mesoblastischem Nephrom oder sekretorischem Brustkrebs können in diese Kohorte
mit Dokumentation einer ETV6-Umlagerung durch FISH oder RT-PCR oder einer dokumentierten
NTRK-Fusion durch Next-Generation-Sequencing eingeschrieben werden.
- Phase 2:
-- Säuglinge ab Geburt und älter am C1D1 mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten
infantilen Fibrosarkom, Patienten mit lokal fortgeschrittenem infantilen Fibrosarkom, die
nach Meinung des Prüfers eine entstellende Operation oder Amputation eines Gliedes
benötigen, um eine vollständige chirurgische Resektion zu erreichen ODER Geburt bis 21 Jahre alt
am C1D1 mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor oder primären ZNS-Tumor,
der rezidiviert, fortgeschritten ist oder auf verfügbare Therapien nicht angesprochen hat und für
den keine Standard- oder verfügbare systemische kurative Therapie existiert mit einer dokumentierten
NTRK-Genfusion (oder im Fall von infantilem Fibrosarkom, kongenitalem mesoblastischem
Nephrom oder sekretorischem Brustkrebs mit dokumentierter ETV6-Umlagerung (oder NTRK3
Umlagerung nach Rücksprache mit dem Sponsor) durch FISH oder RT-PCR. Patienten mit
NTRK-fusionspositiven benignen Tumoren sind ebenfalls berechtigt ODER Potenzielle Patienten über
21 Jahre mit einer Tumordiagnose mit histologischen Merkmalen, die typisch für einen pädiatrischen
Patienten sind, und einer NTRK-Fusion können nach Rücksprache zwischen dem lokalen Prüfer und dem Sponsor
für die Einschreibung in Betracht gezogen werden.
- Patienten mit primären ZNS-Tumoren oder zerebralen Metastasen
- Karnofsky (bei 16 Jahren und älter) oder Lansky (bei unter 16 Jahren)
Leistungsbewertung von mindestens 50.
- Ausreichende hämatologische Funktion
- Ausreichende Leber- und Nierenfunktion
Ausschlusskriterien:
- Größere Operation innerhalb von 14 Tagen (2 Wochen) vor C1D1
- Klinisch signifikante aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Vorgeschichte eines Myokardinfarkts
innerhalb von 6 Monaten vor C1D1, laufende Kardiomyopathie, aktueller verlängerter
QTc-Intervall > 480 Millisekunden
- Aktive unkontrollierte systemische bakterielle, virale oder fungale Infektion
- Aktuelle Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor oder -Induktor. Enzyminduzierende
Antiepileptika (EIAEDs) und Dexamethason für ZNS-Tumoren oder Metastasen, in einer
stabilen Dosis, sind erlaubt.
- Nur Phase 2:
- Vorherige Progression während der Behandlung mit zugelassenen oder experimentellen Tyrosinkinase
Inhibitoren, die TRK anvisieren, einschließlich Entrectinib, Crizotinib und Lestaurtinib.
Patienten, die einen TRK-Inhibitor weniger als 28 Tage behandelt haben und
aufgrund von Unverträglichkeit abgebrochen haben, bleiben berechtigt. (ICTRP)
not available
Primary and secondary end points
Phase 1: Anzahl der Teilnehmer in einer zugewiesenen Dosisgruppe mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) nach Schweregrad, bewertet nach NCI-CTCAE v 4.03, die eine DLT erfahren;Phase 1: Anzahl der Teilnehmer mit TEAEs;Phase 1: Schweregrad der TEAEs;Phase 2: Gesamtansprechrate (ORR) nach IRRC (ICTRP)
Phase 1: Maximale Konzentration von Larotrectinib im Plasma (Cmax);Phase 1: Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve von Zeit 0 bis t (AUC0-t) von Larotrectinib im Plasma;Phase 1: Orale Clearance (CL/F);Phase 1: Verhältnis von Liquor cerebrospinalis/Plasma von Larotrectinib;Phase 1: Maximale verträgliche Dosis (MTD);Phase 1: Empfohlene Dosis für Phase 2;Phase 1: Gesamtansprechrate (ORR);Phase 1: Durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in den Schmerzbewertungen, bewertet mit der Wong-Baker Faces-Skala;Phase 1: Durchschnittliche Veränderung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, bewertet mit PedsQL-Core;Phase 2: Beste Gesamtansprechrate (BOR);Phase 2: Dauer des Ansprechens (DOR);Phase 2: Anteil der Patienten mit einer Tumorrückbildung (d.h. jede Abnahme vom Ausgangswert der längsten Durchmesser der Zielläsionen) als beste Antwort;Phase 2: Progressionsfreies Überleben (PFS);Phase 2: Gesamtüberleben (OS);Phase 2: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs);Phase 2: Schweregrad der unerwünschten Ereignisse, bewertet nach NCI-CTCAE-Grading V 4.03;Phase 2: Klinische Nutzenrate (CBR);Phase 2: Übereinstimmungskoeffizient;Phase 2: Tumorstadium nach der Operation;Phase 2: Beurteilung des chirurgischen Randes nach der Operation;Phase 2: Chirurgischer Plan vor der Behandlung zur Erhaltung der Funktion und des kosmetischen Ergebnisses;Phase 2: Nachbehandlungspläne zur Erhaltung der Funktion und des kosmetischen Ergebnisses (ICTRP)
Registration date
10.12.2015 (ICTRP)
Incorporation of the first participant
not available
Secondary sponsors
not available
Additional contacts
Bayer Clinical Trials Contact, clinical-trials-contact@bayer.com, (+)1-888-84 22937 (ICTRP)
Secondary trial IDs
LOXO-TRK-15003, 2022-502668-20-00, 2016-003498-16, 20290 (ICTRP)
Results-Individual Participant Data (IPD)
not available
Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02637687 (ICTRP)
Results of the trial
Results summary
not available
Link to the results in the primary register
not available