B-NHL 2013, Étude clinique sur le traitement des lymphomes non-Hodgkiniens et des Leucémies aigues B matures chez l’enfant et l’adolescent

Austria, Czech Republic, Czechia, Denmark, Finland, Germany, Norway, Sweden, Switzerland (ICTRP)

ICTRP Trial ID
EUCTR2013-003253-21 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
Treatment protocol of the NHL-BFM and the NOPHO study groups for mature aggressive B-cell lymphoma and leukemia in children and adolescents (BASEC)

Academic title
B-NHL 2013 - Protocole de traitement des groupes d'étude NHL-BFM et NOPHO pour le lymphome à cellules B matures agressif et la leucémie chez les enfants et les adolescents - B-NHL 2013 (ICTRP)

Public title
not available

Disease under investigation
lymphome à cellules B matures agressif et leucémie chez les enfants et les adolescents
Version MedDRA : 20.0Niveau : HLGTCode de classification 10025320Terme : Lymphomes non-Hodgkin's à cellules BClasse d'organe système : 10005329 - Troubles du sang et du système lymphatique ;Domaine thérapeutique : Maladies [C] - Cancer [C04] (ICTRP)

Intervention under investigation

Forme pharmaceutique : Concentré pour solution pour perfusion
INN ou INN proposé : RITUXIMAB
Numéro CAS : 174722-31-7

Forme pharmaceutique :
INN ou INN proposé : CYCLOPHOSPHAMIDE
Numéro CAS : 50-18-0

Forme pharmaceutique :
INN ou INN proposé : DEXAMETHASONE
Numéro CAS : 50-02-2

Forme pharmaceutique :
INN ou INN proposé : Cytarabine
Numéro CAS : 147-94-4
Autre nom descriptif : CYTARABINE

Forme pharmaceutique :
INN ou INN proposé : Cytarabine
Numéro CAS : 147-94-4
Autre nom descriptif : CYTARABINE

Forme pharmaceutique :
INN ou INN proposé : Doxorubicine hydrochloride
Numéro CAS : 25316-40-9
Autre nom descriptif : DOXORUBICINE HYDROCHLORIDE

Forme pharmaceutique :
INN ou INN proposé : Etoposide
Numéro CAS : 33419-42-0
Autre nom descriptif : ETOPOSIDE

Forme pharmaceutique :
INN ou INN proposé : Ifosfamide
Numéro CAS : 3778-73-2

Forme pharmaceutique :
INN ou INN proposé : Méthotrexate
Numéro CAS : 59-05-2
Autre nom descriptif : METHOTREXATE

Forme pharmaceutique :
INN ou INN proposé : Méthotrexate
Numéro CAS : 59-05-2
Autre nom descriptif : METHOTREXATE

Forme pharmaceutique :
INN ou INN proposé : Prednisolone
Numéro CAS : 50-24-8
Autre nom descriptif : PREDNISOLONE

Forme pharmaceutique :
INN ou INN proposé : Vincristine
Numéro CAS : 2068-78-2
Autre nom descriptif : VINCRISTINE SULFATE

Forme pharmaceutique :
INN ou INN proposé : VINDESINE SULFATE
Numéro CAS : 59917-39-4

(ICTRP)

Type of trial
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Trial design
Contrôlé : oui Randomisé : oui Ouvert : oui Simple aveugle : non Double aveugle : non Groupe parallèle : oui Croisement : non Autre : non Si contrôlé, spécifiez le comparateur, Autre produit médicamenteux : non Placebo : non Autre : oui Autre spécifiez le comparateur : groupe de contrôle historique ; schéma posologique différent du même produit ; thérapie standard seule Nombre de bras de traitement dans l'essai : 6 (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Genre :
Femme : oui
Homme : oui

Critères d'inclusion :
? nouvellement diagnostiqué, histologiquement ou cytologiquement et immunologiquement prouvé lymphome agressif à cellules B matures Non-Hodgkin, y compris le lymphome de Burkitt (BL), la leucémie de Burkitt (B-AL), le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) ou le NHL à cellules B matures non classé selon la classification actuelle de l'OMS. Pour les sous-types rares (par exemple, lymphome B-NHL médiastinal primitif, PMLBL), lymphome double hit ou lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6, une consultation du centre d'étude est recommandée.
? disponibilité de lames/blocs pour la pathologie de référence et le panel de pathologie international (sauf dans les cas avec assurance immunologique et cytomorphologique du diagnostic)
? âge au moment du diagnostic < 18 ans
? diagnostics et traitement dans l'un des centres participants de l'essai
? pas de chimiothérapie antérieure, pas de traitement dirigé contre le lymphome antérieur. Pas d'application de stéroïdes pendant plus de deux jours au cours du dernier mois
? fonction hépatique, rénale et cardiaque adéquate, sauf si la modification est due à une infiltration lymphomateuse. Veuillez contacter le centre d'étude en cas de cas non clairs.
? consentement éclairé signé du patient et/ou des parents/tuteurs pour le traitement conformément au protocole, la participation et le transfert de données
? un suivi d'au moins deux ans après le diagnostic initial est attendu
? certificat de vaccination contre l'hépatite B ou sérologie négative, définie comme
- preuve d'immunisation avec HBs-antigène négatif, anti-HBs positif et anti-HBc négatif ou
- sérologie hépatite B négative avec HBs-antigène négatif, anti-HBs et anti-HBc négatifs

Les sujets de l'essai ont-ils moins de 18 ans ? oui
Nombre de sujets pour cette tranche d'âge : 650
F.1.2 Adultes (18-64 ans) non
F.1.2.1 Nombre de sujets pour cette tranche d'âge
F.1.3 Personnes âgées (>=65 ans) non
F.1.3.1 Nombre de sujets pour cette tranche d'âge
(ICTRP)

Critères d'exclusion :
? patients avec un travail insuffisant ne permettant pas une stratification correcte dans les groupes de risque
? néoplasie à cellules B comme seconde malignité
? toute autre condition médicale, psychiatrique ou sociale interdisant un traitement conformément au protocole (par exemple, malignité antérieure, transplantation d'organe antérieure, infection par le VIH ou SIDA ou immunodéficience sévère, etc.)
? participation à un autre essai pour le traitement des malignités à cellules B et/ou traitement concomitant dans tout autre essai clinique. Les exceptions à cela sont le registre NHL-BFM 2012 et les essais avec des objectifs différents, impliquant des aspects de traitement de soutien qui peuvent se dérouler parallèlement à B-NHL 2013 sans influencer le résultat de cet essai, par exemple des essais sur des antiémétiques, des antibiotiques, des stratégies de soutien psychosocial, etc.
? hépatite B manifeste ou antécédents d'hépatite B
? hypersensibilité au rituximab ou aux protéines murines, ou à l'un des autres excipients du produit médicamenteux à l'essai (MabThera) ou aux ingrédients d'autres IMP
? absence d'expression CD20 des cellules lymphomateuses
? grossesse et allaitement




Primary and secondary end points
Objectif principal : Analyser chez les patients pédiatriques (pts)
? la survie sans événement (EFS) chez les pts avec un B-NHL très limité (stade R1 et R2 I et II) remplaçant les anthracyclines par la fenêtre de rituximab (R) sans compromettre les taux de survie.
? l'EFS chez les pts avec un B-NHL limité (stade R2 III) assignés au hasard pour recevoir R plus chimiothérapie standard (S-CTX) ou S-CTX sans R.
? l'EFS et la reconstitution immunitaire (récupération des cellules B CD19+, IR) chez les pts avec un B-NHL/B-AL avancé (R3 et R4 incl. R4 CNS+) traités avec CTX de type BFM et des schémas aléatoires d'une versus sept doses de rituximab. Une dose de rituximab = R plus S-CTX. Sept doses de rituximab = R plus S-CTX avec six doses supplémentaires de rituximab ajoutées aux quatre premiers cours de CTX. Il sera testé si l'EFS peut être amélioré par l'ajout de rituximab et si une dose de rituximab est suffisante pour atteindre l'amélioration prévue de l'EFS. De plus, l'IR sera analysée en comparant l'effet des deux régimes de rituximab ajoutés à S-CTX.;Objectif secondaire : Analyser
?Survie sans événement, survie globale et reconstitution immunitaire pour les sous-groupes : histologie ; statut CNS ; sexe ; âge : <10 ans (y), 10-14 y, >14 y ; groupe de risque : R3 versus R4 ; compte CD19+ et/ou niveau d'immunoglobuline (Ig) avant le traitement ; substitution d'Ig ; performance initiale ; réponse après la fenêtre de rituximab R, après la préphase V, après le 2ème cours ; groupes d'étude/groupes nationaux : BFM versus NOPHO ; groupes nationaux ; et autres
?paramètres supplémentaires pour la reconstitution immunitaire (IR) : sous-populations de lymphocytes, niveaux d'Ig et infections de grade III/V à 6, 12, 18 et 24 mois après le début du traitement continuant tous les 6 mois jusqu'à normalisation en comparant les bras randomisés chez les patients R3/R4 (pts) et en évaluant l'IR chez les pts R1/R2. Le taux de pts qui atteignent des titres suffisants après vaccination un an après le début du traitement sera analysé
? l'effet d'une versus sept doses de rituximab sur le taux d'AE et le profil SAE des bras randomisés chez les pts R3/R4 ;Point(s) de terminaison primaire : Pour les patients R1/R2 avec stade I+II, le point de terminaison primaire est la survie sans événement (EFS_T) définie comme le temps depuis le début du traitement jusqu'à l'événement ou à la date du dernier contact pour les patients sans événement. Les occurrences suivantes sont définies comme un événement : non-réponse, maladie progressive ou rechute, décès lié au traitement, décès pour toute autre cause ou diagnostic de malignités secondaires.

Pour les patients R2 avec maladie au stade III (la 1ère question d'étude randomisée), le point de terminaison primaire est la survie sans événement (EFS_R) définie comme le temps depuis la randomisation jusqu'à l'événement ou à la date du dernier contact pour les patients sans événement. Les occurrences suivantes sont définies comme un événement : non-réponse, maladie progressive ou rechute, décès lié au traitement, décès pour toute autre cause ou diagnostic de malignités secondaires.

Pour les patients R3/R4 (la 2ème question d'étude randomisée), les points de terminaison primaires sont :
1. Survie sans événement (EFS_T/EFS_R) définie comme le temps depuis le début du traitement/randomisation jusqu'à l'événement ou à la date du dernier contact pour les patients sans événement. Les occurrences suivantes sont définies comme un événement : non-réponse, maladie progressive ou rechute, décès lié au traitement, décès pour toute autre cause ou diagnostic de malignités secondaires.
2. Taux de reconstitution immunitaire (IR) défini comme le pourcentage de patients atteignant des comptes normaux de cellules B ajustés par âge 12 mois après le début du traitement. L'atteinte d'un compte normal de cellules B est définie comme des sous-populations positives pour CD19 dans la plage normale ajustée par âge mesurée dans les laboratoires de référence de l'essai.
;Points temporels d'évaluation de ce point de terminaison : ? Analyse intermédiaire (prévue pour être réalisée 4 ans après le premier patient)
? Analyse finale (2 ans après la fin de la période de recrutement, environ 2028)
(ICTRP)

Points de terminaison secondaires : Pour les patients R1/R2 et R3/R4, les points de terminaison secondaires de l'essai sont
? Survie globale (OS_T/OS_R) définie comme le temps depuis le début du traitement/randomisation jusqu'au décès de toute cause ou à la date du dernier contact pour les patients vivants.
? Survie sans rechute (RFS_T/RFS_R) définie comme le temps depuis le début du traitement/randomisation jusqu'à l'événement ou à la date du dernier contact pour les patients sans événement. Les occurrences suivantes sont définies comme un événement : non-réponse, maladie progressive ou rechute.
? Taux de réponse (RR) après la fenêtre de rituximab, après la préphase et après le 2ème cours.
? Taux d'événements indésirables (AE) : Taux de patients avec toxicité aiguë définie comme AE de grade III/IV/V.
? Taux de patients atteignant un niveau normal d'immunoglobuline 12 mois après le début du traitement et l'intervalle jusqu'au niveau normal d'immunoglobuline.
? Intervalle de temps depuis le début du traitement jusqu'à des cellules B CD19 positives normales dans le sang périphérique.
? Taux de patients avec des sous-populations de lymphocytes normales dans le sang périphérique 12 mois après le début du traitement et l'intervalle jusqu'aux sous-populations de lymphocytes normales dans le sang périphérique.
? Taux d'infections (défini par CTCAE V4) dans l'intervalle de temps depuis le début du traitement jusqu'à 24 mois après le début du traitement et depuis le début du traitement jusqu'à la reconstitution immunitaire (atteinte de comptes normaux de cellules B ajustés par âge).
? Taux de patients avec des titres suffisants après vaccination un an après le début du traitement.

Pour les patients R1/R2, un point de terminaison secondaire supplémentaire est
? Taux de reconstitution immunitaire (IR) tel que défini ci-dessus pour les patients R3/R4.
;Points temporels d'évaluation de ce point de terminaison : ? Analyse finale (2 ans après la fin de la période de recrutement, environ 2028) (ICTRP)

Registration date
03.01.2017 (ICTRP)

Incorporation of the first participant
09.01.2017 (ICTRP)

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
NHL-BFM study center, birgit.burkhardt@ukmuenster.de, +492518355696, Universit?tsklinikum M?nster (ICTRP)

Secondary trial IDs
2013-99, 2013-003253-21-CZ (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2013-003253-21 (ICTRP)