B-NHL 2013, Klinische Studie zur Behandlung von B-NHL und B-AL bei Kindern und Jugendlichen

ICTRP Trial ID
EUCTR2013-003253-21 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
Treatment protocol of the NHL-BFM and the NOPHO study groups for mature aggressive B-cell lymphoma and leukemia in children and adolescents (BASEC)

Academic title
B-NHL 2013 - Behandlungsprotokoll der NHL-BFM- und NOPHO-Studiengruppen für reifes aggressives B-Zell-Lymphom und Leukämie bei Kindern und Jugendlichen - B-NHL 2013 (ICTRP)

Public title
not available

Disease under investigation
reifes aggressives B-Zell-Lymphom und Leukämie bei Kindern und Jugendlichen
MedDRA-Version: 20.0Ebene: HLGTKlassifikationscode 10025320Begriff: Lymphome Non-Hodgkin's B-ZellSystemorgan-Klasse: 10005329 - Erkrankungen des Blutes und der lymphatischen Systeme;Therapeutisches Gebiet: Krankheiten [C] - Krebs [C04] (ICTRP)

Intervention under investigation

Pharmazeutische Form: Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: RITUXIMAB
CAS-Nummer: 174722-31-7

Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: CYCLOPHOSPHAMID
CAS-Nummer: 50-18-0

Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: DEXAMETHASON
CAS-Nummer: 50-02-2

Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: Cytarabin
CAS-Nummer: 147-94-4
Andere beschreibende Bezeichnung: CYTARABIN

Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: Cytarabin
CAS-Nummer: 147-94-4
Andere beschreibende Bezeichnung: CYTARABIN

Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: Doxorubicin-Hydrochlorid
CAS-Nummer: 25316-40-9
Andere beschreibende Bezeichnung: DOXORUBICIN-HYDROCHLORID

Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: Etoposid
CAS-Nummer: 33419-42-0
Andere beschreibende Bezeichnung: ETOPOSID

Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: Ifosfamid
CAS-Nummer: 3778-73-2

Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: Methotrexat
CAS-Nummer: 59-05-2
Andere beschreibende Bezeichnung: METHOTREXAT

Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: Methotrexat
CAS-Nummer: 59-05-2
Andere beschreibende Bezeichnung: METHOTREXAT

Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: Prednisolon
CAS-Nummer: 50-24-8
Andere beschreibende Bezeichnung: PREDNISOLON

Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: Vincristin
CAS-Nummer: 2068-78-2
Andere beschreibende Bezeichnung: VINCRISTIN-SULFAT

Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: VINDESIN-SULFAT
CAS-Nummer: 59917-39-4

(ICTRP)

Type of trial
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Trial design
Kontrolliert: ja Randomisiert: ja Offen: ja Einfach verblindet: nein Doppelblind: nein Parallelgruppe: ja Crossover: nein Andere: nein Wenn kontrolliert, geben Sie den Vergleich an, Anderes Arzneimittel: nein Placebo: nein Andere: ja Andere geben Sie den Vergleich an: historische Kontrollgruppe; unterschiedliche Dosierungsschemata des gleichen Produkts; Standardtherapie allein Anzahl der Behandlungsarme in der Studie: 6 (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Geschlecht:
Weiblich: ja
Männlich: ja

Einschlusskriterien:
? neu diagnostiziert, histologisch oder zytologisch und immunologisch nachgewiesen aggressives reifes B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich Burkitt-Lymphom (BL), Burkitt-Leukämie (B-AL), diffuses großes B-Zell-Lymphom (DLBCL) oder reifes B-Zell NHL, das gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation nicht weiter klassifiziert ist. Für seltene Subtypen (z.B. primäres mediastinales großes B-NHL, PMLBL), Double-Hit-Lymphom oder hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umschichtungen wird eine Konsultation des Studienzentrums empfohlen.
? Verfügbarkeit von Schnitten/Blöcken für die Referenzpathologie und internationales Pathologiepanel (außer in Fällen mit immunologischer und zytomorphologischer Sicherstellung der Diagnose)
? Alter bei Diagnose < 18 Jahre
? Diagnostik und Behandlung in einem der teilnehmenden Zentren der Studie
? keine vorherige Chemotherapie, keine vorherige lymphomgerichtete Behandlung. Keine Anwendung von Steroiden für mehr als zwei Tage im letzten Monat
? angemessene Leber-, Nieren- und Herzfunktion, es sei denn, die Veränderung ist auf Lymphom-Infiltration zurückzuführen. Bitte kontaktieren Sie das Studienzentrum im Falle unklarer Fälle.
? unterzeichnete Einwilligung des Patienten und/oder der Eltern/Erziehungsberechtigten zur Behandlung gemäß dem Protokoll, Teilnahme und Datenübertragung
? eine Nachbeobachtung von mindestens zwei Jahren nach der Erstdiagnose wird erwartet
? Impfbescheinigung gegen Hepatitis B oder negative Serologie, definiert als
- Nachweis der Immunisierung mit HBs-Antigen negativ, anti-HBs positiv und anti-HBc negativ oder
- negative Hepatitis-B-Serologie mit HBs-Antigen negativ, anti-HBs und anti-HBc negativ

Sind die Studienteilnehmer unter 18? ja
Anzahl der Teilnehmer in dieser Altersgruppe: 650
F.1.2 Erwachsene (18-64 Jahre) nein
F.1.2.1 Anzahl der Teilnehmer in dieser Altersgruppe
F.1.3 Ältere (>=65 Jahre) nein
F.1.3.1 Anzahl der Teilnehmer in dieser Altersgruppe
(ICTRP)

Ausschlusskriterien:
? Patienten mit unzureichender Untersuchung, die eine korrekte Stratifikation in die Risikogruppen nicht zulässt
? B-Zell-Neoplasie als zweite Malignität
? jede andere medizinische, psychiatrische oder soziale Bedingung, die eine Behandlung gemäß dem Protokoll verbietet (z.B. vorherige Malignität, vorherige Organtransplantation, HIV-Infektion oder AIDS oder schwere Immundefizienz usw.)
? Teilnahme an einer anderen Studie zur Behandlung von B-Zell-Malignitäten und/oder gleichzeitige Behandlung in einer anderen klinischen Studie. Ausnahmen hiervon sind das NHL-BFM-Register 2012 und Studien mit anderen Endpunkten, die Aspekte der unterstützenden Behandlung betreffen, die parallel zu B-NHL 2013 durchgeführt werden können, ohne das Ergebnis dieser Studie zu beeinflussen, z.B. Studien zu Antiemetika, Antibiotika, Strategien zur psychosozialen Unterstützung usw.
? manifeste Hepatitis B oder Vorgeschichte von Hepatitis B
? Überempfindlichkeit gegen Rituximab oder gegen murine Proteine oder gegen eines der anderen Hilfsstoffe des Prüfpräparats (MabThera) oder gegen Inhaltsstoffe anderer IMPs
? Fehlen der CD20-Expression der Lymphomzellen
? Schwangerschaft und Stillzeit




Primary and secondary end points
Hauptziel: Analyse bei pädiatrischen Patienten (pts)
? das ereignisfreie Überleben (EFS) bei pts mit sehr begrenztem B-NHL (R1 und R2 Stadium I und II), bei dem Anthrazykline durch das Rituximab-Fenster (R) ersetzt werden, ohne die Überlebensraten zu beeinträchtigen.
? das EFS bei pts mit begrenztem B-NHL (R2 Stadium III), die zufällig R plus Standardchemotherapie (S-CTX) oder S-CTX ohne R erhalten.
? das EFS und die Immunrekonstitution (Wiederherstellung der CD19+ B-Zellen, IR) bei pts mit fortgeschrittenem B-NHL/B-AL (R3 und R4 incl. R4 CNS+) behandelt mit BFM-Typ CTX und zufällig zugewiesenen Zeitplänen von einer versus sieben Dosen Rituximab. Eine Dosis Rituximab = R plus S-CTX. Sieben Dosen Rituximab = R plus S-CTX mit zusätzlichen sechs Dosen Rituximab, die zu den ersten vier Kursen von CTX hinzugefügt werden. Es wird getestet, ob das EFS durch die Hinzufügung von Rituximab verbessert werden kann und ob eine Dosis Rituximab ausreicht, um die beabsichtigte Verbesserung des EFS zu erreichen. Darüber hinaus wird die IR analysiert, indem der Effekt der beiden Rituximab-Regime, die zu S-CTX hinzugefügt werden, verglichen wird.;Sekundäres Ziel: Analyse
?Ereignisfreies Überleben, Gesamtüberleben und Immunrekonstitution für Subgruppen: Histologie; CNS-Status; Geschlecht; Alter: <10 Jahre (y), 10-14 y, >14 y; Risikogruppe: R3 versus R4; CD19+ Zählung und/oder Immunglobulin (Ig) Spiegel vor der Behandlung; Ig-Substitution; anfängliche Leistung; Reaktion nach Rituximab-Fenster R, nach Präphase V, nach 2. Kurs; Studiengruppen/nationale Gruppen: BFM versus NOPHO; nationale Gruppen; und andere
?zusätzliche Parameter für die Immunrekonstitution (IR): Lymphozytenunterpopulationen, Ig-Spiegel und Grad III/V-Infektionen nach 6, 12, 18 und 24 Monaten nach Behandlungsbeginn, die weiterhin alle 6 Monate bis zur Normalisierung verglichen werden, wobei die randomisierten Arme in R3/R4-Patienten (pts) bewertet werden und die IR in R1/R2-Patienten bewertet wird. Die Rate der Patienten, die ein ausreichendes Titer nach der Impfung ein Jahr nach Behandlungsbeginn erreichen, wird analysiert
? der Effekt von einer versus sieben Dosen Rituximab auf die Rate von AE und SAE-Profil der randomisierten Arme in R3/R4-Patienten;Primäre Endpunkte: Für R1/R2-Patienten mit Stadium I+II ist der primäre Endpunkt das ereignisfreie Überleben (EFS_T), definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Ereignis oder bis zum Datum des letzten Kontakts für Patienten ohne Ereignis. Die folgenden Vorkommen werden als Ereignis definiert: Nichtansprechen, fortschreitende Krankheit oder Rückfall, behandlungsbedingter Tod, Tod aus anderen Gründen oder Diagnose von sekundären Malignitäten.

Für R2-Patienten mit Stadium III (die 1. randomisierte Studienfrage) ist der primäre Endpunkt das ereignisfreie Überleben (EFS_R), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Ereignis oder bis zum Datum des letzten Kontakts für Patienten ohne Ereignis. Die folgenden Vorkommen werden als Ereignis definiert: Nichtansprechen, fortschreitende Krankheit oder Rückfall, behandlungsbedingter Tod, Tod aus anderen Gründen oder Diagnose von sekundären Malignitäten.

Für R3/R4-Patienten (die 2. randomisierte Studienfrage) sind die primären Endpunkte:
1. Ereignisfreies Überleben (EFS_T/EFS_R), definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung/Randomisierung bis zum Ereignis oder bis zum Datum des letzten Kontakts für Patienten ohne Ereignis. Die folgenden Vorkommen werden als Ereignis definiert: Nichtansprechen, fortschreitende Krankheit oder Rückfall, behandlungsbedingter Tod, Tod aus anderen Gründen oder Diagnose von sekundären Malignitäten.
2. Immunrekonstitution (IR) Rate, definiert als der Prozentsatz der Patienten, die 12 Monate nach Behandlungsbeginn altersangepasste normale B-Zellzahlen erreichen. Das Erreichen normaler B-Zellzahlen wird definiert als CD19-positive Subpopulationen innerhalb des normalen altersangepassten Bereichs, gemessen in den Referenzlaboren der Studie.
;Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunkts: ? Zwischenanalyse (soll 4 Jahre nach dem ersten Patienten durchgeführt werden)
? Abschlussanalyse (2 Jahre nach Ende der Rekrutierungsphase, ungefähr 2028)
(ICTRP)

Sekundäre Endpunkte: Für R1/R2- und R3/R4-Patienten sind die sekundären Endpunkte der Studie
? Gesamtüberleben (OS_T/OS_R), definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung/Randomisierung bis zum Tod aus irgendeinem Grund oder bis zum Datum des letzten Kontakts für lebende Patienten.
? Rückfallfreies Überleben (RFS_T/RFS_R), definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung/Randomisierung bis zum Ereignis oder bis zum Datum des letzten Kontakts für Patienten ohne Ereignis. Die folgenden Vorkommen werden als Ereignis definiert: Nichtansprechen, fortschreitende Krankheit oder Rückfall.
? Ansprechrate (RR) nach Rituximab-Fenster, nach Präphase und nach 2. Kurs.
? Rate unerwünschter Ereignisse (AE): Rate der Patienten mit akuter Toxizität, definiert als Grad III/IV/V AE.
? Rate der Patienten, die 12 Monate nach Behandlungsbeginn normale Immunglobulinspiegel erreichen und das Intervall zu normalen Immunglobulinspiegeln.
? Zeitintervall vom Beginn der Behandlung bis zu normalen CD19-positiven B-Zellen im peripheren Blut.
? Rate der Patienten mit normalen Lymphozytenunterpopulationen im peripheren Blut 12 Monate nach Behandlungsbeginn und das Intervall zu normalen Lymphozytenunterpopulationen im peripheren Blut.
? Rate von Infektionen (definiert durch CTCAE V4) im Zeitraum vom Beginn der Behandlung bis 24 Monate nach Behandlungsbeginn und vom Beginn der Behandlung bis zur Immunrekonstitution (Erreichung altersangepasster normaler B-Zellzahlen).
? Rate der Patienten mit ausreichenden Titern nach der Impfung ein Jahr nach Behandlungsbeginn.

Für R1/R2-Patienten ist ein zusätzlicher sekundärer Endpunkt
? Immunrekonstitution (IR) Rate, wie oben definiert für R3/R4-Patienten.
;Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunkts: ? Abschlussanalyse (2 Jahre nach Ende der Rekrutierungsphase, ungefähr 2028) (ICTRP)

Registration date
03.01.2017 (ICTRP)

Incorporation of the first participant
09.01.2017 (ICTRP)

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
NHL-BFM study center, birgit.burkhardt@ukmuenster.de, +492518355696, Universit?tsklinikum M?nster (ICTRP)

Secondary trial IDs
2013-99, 2013-003253-21-CZ (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2013-003253-21 (ICTRP)