Une étude de phase I/II sur l'Inotuzumab-Ozogamicin (InO) en monothérapie et en combinaison avec une chimiothérapie chez les enfants et les adolescents atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) CD22-positive récurrente ou résistante au traitement.

Austria, Belgium, Czech Republic, Denmark, Finland, France, Germany, Ireland, Israel, Italy, Netherlands, Norway, Portugal, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

ICTRP Trial ID
EUCTR2016-000227-71 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
A phase I/II study of Inotuzumab Ozogamicin (InO) as a single agent and in combination with chemotherapy for pediatric CD22-positive relapsed/refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. Study ITCC-059 (BASEC)

Academic title
Une étude de phase I/II d'Inotuzumab Ozogamicin en tant qu'agent unique et en combinaison avec une chimiothérapie pour la leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique CD22-positive en rechute/réfractaire - ITCC-059 (ICTRP)

Public title
La sécurité et l'efficacité du médicament Inotuzumab Ozogamicin chez les enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) en rechute/réfractaire (ICTRP)

Disease under investigation
leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique CD22-positive en rechute/réfractaire
Version MedDRA : 20.0Niveau : LLTCode de classification 10063625Terme : leucémie lymphoblastique aiguë récurrenteClasse d'organes système : 100000004864;Domaine thérapeutique : Maladies [C] - Maladies du sang et des lymphatiques [C15] (ICTRP)

Intervention under investigation

Nom du produit : Inotuzumab Ozogamicin
Code du produit : PF-05208773
Forme pharmaceutique : Poudre pour solution pour perfusion
INN ou INN proposé : Inotuzumab Ozogamicin
Numéro CAS : 635715-01-4
Autre nom descriptif : INOTUZUMAB OZOGAMICIN
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Nombre de concentration : 0.25-

(ICTRP)

Type of trial
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Trial design
Contrôlé : non Randomisé : non Ouvert : oui Simple aveugle : non Double aveugle : non Groupe parallèle : non Croisement : non Autre : non Si contrôlé, spécifiez le comparateur, Autre produit médicinal : non Placebo : non Autre : non (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Genre :
Femme : oui
Homme : oui

Critères d'inclusion :
Âge :
Les patients doivent être = 1 et < 18 ans au moment de l'inscription.
?Les 3 premiers patients BCP-ALL au niveau de dose 1 doivent avoir entre 6 et 18 ans.
?Ensuite, au moins 2 patients supplémentaires doivent être inscrits âgés de 1 à 6 ans au même niveau de dose.
?Après cela : les niveaux de dose suivants peuvent inscrire des patients âgés de 1 à 18 ans.
?Si 2 patients plus jeunes ne sont pas encore recrutés, les patients âgés de 6 à 18 ans peuvent continuer à être inscrits au niveau de dose 1 jusqu'à un maximum de 6 patients sont inscrits.

Stratum 1A : Diagnostic
Les patients doivent avoir soit une première rechute de BCP-ALL après allo-HSCT, soit une seconde ou plus rechute ou une BCP-ALL réfractaire, ou une maladie réfractaire et doivent répondre aux critères suivants :
?Statut de moelle M2 ou M3 (= 5 % de blastes par morphologie)
?Antigène de surface CD22 positif (soit BM soit PB)
?Les 6 premiers patients doivent avoir un statut de moelle M3 (= 25 % de blastes par morphologie).
?La réfractarité est définie comme des patients nouvellement diagnostiqués qui échouent à l'induction après au moins 2 régimes précédents sans atteinte de rémission, ou des patients avec une première rechute réfractaire après 1 régime de reinduction précédent sans atteinte de rémission.

Cohorte de phase 2 : Diagnostic
Les patients doivent avoir soit une première rechute de BCP-ALL après allo-HSCT, soit une seconde ou plus rechute ou une BCP-ALL réfractaire, ou une maladie réfractaire comme défini ci-dessous, et doivent répondre aux critères suivants :
?Statut de moelle M2 ou M3 (= 5 % de blastes par morphologie)
?Antigène de surface CD22 positif (soit BM soit PB)
?La réfractarité est définie comme des patients nouvellement diagnostiqués qui échouent à l'induction après au moins 2 régimes précédents sans atteinte de rémission, ou des patients avec une première rechute réfractaire après 1 régime de reinduction précédent sans atteinte de rémission.

Stratum 2 : Diagnostic
Les patients doivent avoir une première rechute de BCP-ALL après allo-HSCT ou une seconde ou plus rechute ou une malignité B-cellulaire CD22-positive réfractaire, y compris mais sans s'y limiter au lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), lymphome à grandes cellules B médiastinal primaire (PMBCL), lymphome de Burkitt, leucémie de Burkitt ou lymphome lymphoblastique précurseur B-cellulaire :
? vérification histologique de la maladie au moment du diagnostic initial ou lors de la rechute ultérieure.
?Le patient doit avoir une maladie évaluable ou mesurable documentée par des critères radiographiques ou une maladie de la moelle osseuse présente au début de l'étude.
? Antigène de surface CD22 positif (dans soit le matériel de biopsie, BM ou PB)

Niveau de performance et espérance de vie :
?Karnofsky > 60 % pour les patients > 16 ans et Lansky > 60 % pour les patients = 16 ans.
?espérance de vie d'au moins 6 semaines.

Thérapie antérieure :
Les patients doivent s'être complètement remis des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures, définis comme la résolution de toutes ces toxicités non hématologiques à = Grade 2 selon le CTCAE 4.03.
?Chimiothérapie : Au moins 7 jours de lavage ; sauf pour l'hydroxyurée, 6-mp et les stéroïdes (lavage 48 heures) et la thérapie intrathécale (pas de lavage). Les patients qui rechutent pendant la chimiothérapie d'entretien ne seront pas tenus d'avoir une période d'attente.
?Radiothérapie : Au moins 28 jours doivent s'être écoulés depuis toute radiothérapie antérieure.
?Transplantation de cellules souches hématopoïétiques : Au moins 180 jours doivent s'être écoulés depuis le précédent allo-HSCT. Pas de preuve de GVHD actif ; ne recevant pas de prophylaxie ou de traitement pour la GVHD.
?Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 7 jours de lavage de la thérapie avec GCSF ou d'autres facteurs de croissance. Au moins 14 jours de lavage de pegfilgrastim (Neulasta?).
?Immunothérapie : Au moins 42 jours de lavage de tout type d'immunothérapie, par exemple. (ICTRP)

Critères d'exclusion :
Rechute extramédullaire isolée :
?Les patients ayant une maladie extramédullaire isolée sont exclus (non applicable aux patients atteints de lymphome sauf en cas de rechute isolée du SNC)

VOD/SOS :
?Les patients ayant des antécédents de VOD/SOS antérieurs ou en cours selon les critères de Seattle modifiés sont exclus, comme spécifié dans l'annexe 3, ou une insuffisance hépatique antérieure [définie comme une lésion hépatique aiguë sévère avec encéphalopathie et fonction synthétique altérée (INR de =1,5)].

Infection :
Les patients seront exclus s'ils ont une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui présente des signes/symptômes en cours liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés ou d'autres traitements. Le patient ne peut pas avoir :
?Une exigence de vasopresseurs ;
?Culture sanguine positive dans les 48 heures suivant l'inscription à l'étude ;
?Fièvre supérieure à 38,2 dans les 48 heures suivant l'inscription à l'étude avec des signes cliniques d'infection. La fièvre déterminée comme due à la charge tumorale est autorisée si les patients ont des cultures sanguines documentées négatives pendant au moins 48 heures avant l'inscription et aucun signe ou symptôme concomitant d'infection active ou d'instabilité hémodynamique.
?Une culture fongique positive dans les 30 jours suivant l'inscription à l'étude.
?Infection fongique, virale, bactérienne ou protozoaire active nécessitant un traitement IV ou oral. Une thérapie prophylactique chronique pour prévenir les infections est autorisée.

Autre thérapie anticancéreuse :
?Les patients seront exclus s'il existe un plan d'administration d'une thérapie anticancéreuse non protocolaire, y compris mais sans s'y limiter à la chimiothérapie, à la radiothérapie ou à l'immunothérapie pendant la période d'étude.

Réaction allergique :
?Les patients ayant eu une réaction allergique de grade 3/4 à un anticorps monoclonal sont exclus.

Maladie concomitante :
?Les patients seront exclus s'ils ont une maladie concomitante significative, une maladie, un trouble psychiatrique ou un problème social qui compromettrait la sécurité du patient ou la conformité avec la thérapie du protocole, interférerait avec le consentement, la participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation des résultats de l'étude.
?Les patients atteints de syndrome de Down sont exclus pour la partie de phase 1 de recherche de dose (stratum 1A), mais pas dans la cohorte de phase 2 du stratum 1.




Primary and secondary end points
Objectif principal : Objectif principal Stratum 1A :
Établir la dose maximale tolérée d'InO en tant qu'agent unique chez les enfants atteints de BCP-ALL CD22-positif en rechute/réfractaire.

Objectif principal de la cohorte de phase 2 :
Établir l'activité (ORR) d'InO en tant qu'agent unique chez les enfants atteints de BCP-ALL CD22-positif en rechute/réfractaire.

Objectif principal Stratum 2 : Explorer la sécurité et la tolérabilité d'InO en tant qu'agent unique chez les enfants atteints d'autres malignités B-cellulaires CD22 positives en rechute/réfractaire. ;Objectif secondaire : Stratum 1A et cohorte de phase 2 :
Déterminer :
?sécurité et tolérabilité d'InO en tant qu'agent unique (durant le cours 1, toxicité cumulative et après allo-HSCT subséquent).
?taux de réponse hématologique (uniquement Stratum 1A)
?niveaux de MRD chez les patients répondeurs, % de patients avec MRD complet.
?durabilité de la réponse et suivi à long terme (taux de rechute, nombres de HSCT, survie globale).
?paramètres PK sériques
?la relation entre la densité des récepteurs CD22, le nombre de globules blancs au début du traitement, la cinétique de saturation CD22, la cytogénétique et la résistance in vitro à la calicheamicine par rapport à la réponse clinique.
?persistance de l'aplasie des cellules B et de l'hypogammaglobulinémie chez les patients répondeurs.
?nombre de patients développant des ADA

Stratum 2 (Autres malignités B-cellulaires) :
déterminer
?taux de réponse
?durabilité de la réponse et suivi à long terme (nombres de SCT, rechute, survie globale)
?paramètres PK sériques
?persistance de l'aplasie des cellules B et de l'hypogammaglobulinémie chez les patients répondeurs
?nombre de patients développant des ADA ;Points finaux primaires : Stratum 1A :
Toxicités limitant la dose (DLTs) pendant le premier cours de traitement.

Cohorte de phase 2 :
Taux de réponse global (ORR), défini comme CR, CRi, CRp, mesuré comme la meilleure réponse pendant le traitement par InO (voir annexe 2 pour les définitions).

Stratum 2 : Sécurité et tolérabilité :
? EFFETS INDÉSIRABLES, caractérisés par type, fréquence, gravité (évalués selon la version CTCAE, v4.03), moment, gravité et relation avec la thérapie de l'étude, pendant le premier et les cours de traitement suivants.
? Apparition de décès toxiques ; c'est-à-dire décès attribuable à la thérapie InO.
? Apparition de VOD/SOS hépatique pendant ou après la thérapie avec InO.
? Anomalies de laboratoire caractérisées par type, fréquence, gravité et moment.
;Points de temps d'évaluation de ce point final : Après le cours 1 (ICTRP)

Points finaux secondaires : Stratum 1A :
1. Sécurité et tolérabilité :
? EFFETS INDÉSIRABLES (type, fréquence, gravité, moment, gravité et relation avec la thérapie de l'étude.
? Apparition de décès toxiques
? Apparition de la maladie veino-occlusive hépatique (VOD)/syndrome d'obstruction sinusoidale (SOS) pendant ou après la thérapie avec InO.
? Anomalies de laboratoire (type, fréquence, gravité et moment).
2. Mesures de l'activité anti-leucémique :
? Taux de réponse global (ORR), défini comme CR, CRi, CRp, meilleure réponse sur plusieurs cours
? Niveaux de MRD, incl. % de patients devenant MRD-négatifs (définis comme un niveau de MRD < 1x10-4), après le cours 1, ainsi que la meilleure réponse (négativité de MRD) sur plusieurs cours.
? Durée de la réponse (temps entre l'obtention de la réponse (CR, CRi ou CRp) après le début du traitement de l'étude et le retour documenté ou le décès).
? Nombre et pourcentage de patients étant transplantés après traitement avec Ino.
? Survie sans événement (EFS), définie comme le temps entre le début du traitement de l'étude et le premier événement, y compris l'échec d'atteindre CR/CRp/CRi (calculé comme un événement le jour 0), rechute, décès de toute cause et secondes malignités.
? Survie globale, définie comme le temps jusqu'au décès après le début du traitement de l'étude.
3. Paramètres pharmacocinétiques sériques d'InO et de calicheamicine non conjuguée.
4. Paramètres pharmacodynamiques :
? Relation entre la réponse (ORR) et les niveaux d'expression de CD22, WBC, cinétique de saturation de CD22, sensibilité à la calicheamicine.
? Évolution clonale (négativité de CD22) et relation avec la perte de réponse.
5. Autres points finaux
? % de patients répondant à InO (ORR) sans récupération adéquate des cellules B CD19-positives ou des immunoglobulines après 4 semaines, 10 semaines, 3, 6 et 12 mois après le traitement (excl. patients HSCT).
? % de patients avec des anticorps anti-médicament (ADA).

Cohorte de phase 2 :
Sécurité :
? EFFETS INDÉSIRABLES (type, fréquence, gravité, moment, gravité et relation avec la thérapie de l'étude)
? Apparition de décès toxiques
? Apparition de VOD/SOS pendant ou après la thérapie avec InO.
? Anomalies de laboratoire (type, fréquence, gravité et moment).

2. Autres mesures de l'activité anti-leucémique :
? Taux de réponse global (ORR) après le cours 1.
? Niveaux de maladie résiduelle minimale, y compris le pourcentage de patients devenant MRD-négatifs, après le cours 1, ainsi que la meilleure réponse (négativité de MRD) sur plusieurs cours.
? Durée de la réponse (temps entre l'obtention de la réponse (CR, CRi ou CRp) après le début du traitement de l'étude et le retour documenté ou le décès).
? Nombre et pourcentage de patients étant transplantés après traitement avec Ino.
? Survie sans événement (EFS), définie comme le temps entre le début du traitement de l'étude et le premier événement, y compris l'échec d'atteindre CR/CRp/CRi (calculé comme un événement le jour 0), rechute, décès de toute cause et secondes malignités.
? Survie, définie comme le temps jusqu'au décès après le début du traitement de l'étude.
3. Paramètres pharmacocinétiques sériques d'InO et de calicheamicine non conjuguée.
4. Paramètres pharmacodynamiques :
? Relation entre la réponse (ORR) et les niveaux d'expression de CD22, WBC, cinétique de saturation de CD22 et sensibilité à la calicheamicine.
? Évolution clonale (négativité de CD22) et relation avec la perte de réponse.
5. Autres points finaux
? Le pourcentage de patients répondant à InO (ORR) sans récupération adéquate des cellules B CD19-positives ou des immunoglobulines après 4 semaines, 10 semaines, 3, 6 et 12 mois après le traitement avec InO, (excl. patients HSCT de la date HSCT)
? Pourcentage de patients présentant des ADA.;Points de temps d'évaluation de ce point final : Après le cours 1, après chaque cours de traitement suivant, et à 4 semaines, 10 semaines, 3 mois, 6 mois et 9 mois de suivi (ICTRP)

Registration date
03.01.2018 (ICTRP)

Incorporation of the first participant
14.12.2017 (ICTRP)

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
Prof. Dr. CM Zwaan, c.m.zwaan@erasmusmc.nl, +31(0)107036691, ErasmusMC (ICTRP)

Secondary trial IDs
ITCC-059, NTR5736, 2016-000227-71-NL (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2016-000227-71 (ICTRP)