Etude en double aveugle, multicentrique, versus placebo, portant sur le Mitapivat chez des patients âgés de 1 à < 18 ans porteurs d'un déficit en pyruvate kinase et non régulièrement transfusés, suivi d'une période de traitement de 5 ans en ouvert.

ICTRP Trial ID
NCT05175105 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Mitapivat in Pediatric Subjects With Pyruvate Kinase Deficiency Who Are Not Regularly Transfused, Followed by a 5-Year Open-label Extension Period Study AG348-C-023 (BASEC)

Academic title
Une étude de phase 3, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo pour évaluer l'efficacité et la sécurité du Mitapivat chez des sujets pédiatriques atteints de déficience en pyruvate kinase qui ne reçoivent pas de transfusions régulières, suivie d'une période d'extension ouverte de 5 ans (ICTRP)

Public title
Une étude pour évaluer l'efficacité et la sécurité du Mitapivat chez des participants pédiatriques atteints de déficience en pyruvate kinase (PKD) qui ne reçoivent pas de transfusions régulières, suivie d'une période d'extension de 5 ans (ICTRP)

Disease under investigation
Déficience en pyruvate kinase pédiatrique, Anémie hémolytique pédiatrique (ICTRP)

Intervention under investigation
Médicament : Mitapivat, Médicament : placebo correspondant au Mitapivat (ICTRP)

Type of trial
Interventional (ICTRP)

Trial design
Allocation : Randomisée. Modèle d'intervention : Assignation parallèle. Objectif principal : Traitement. Masquage : Quadruple (Participant, Fournisseur de soins, Investigateur, Évaluateur des résultats). (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Critères d'inclusion :

- Consentement éclairé écrit du participant, ou du représentant légal du participant, parent(s) ou tuteur légal, et assentiment du participant, le cas échéant (le consentement éclairé/l'assentiment) doit être obtenu avant que toute procédure liée à l'étude ne soit réalisée, et les participants doivent être disposés à se conformer à toutes les procédures de l'étude pendant la durée de l'étude

- Âgé de 1 à <18 ans. Les participants âgés de 12 à 24 mois doivent peser un minimum de 7 kilogrammes (kg)

- Confirmation en laboratoire clinique de la déficience en pyruvate kinase (PKD), définie comme la présence documentée d'au moins 2 allèles mutants dans le gène de la pyruvate kinase L/R (PKLR), dont au moins 1 est une mutation de type missense, comme déterminé par le génotypage effectué par le laboratoire central de génotypage de l'étude

- Pas plus de 5 transfusions de globules rouges (RBC) dans la période de 52 semaines précédant le consentement éclairé/l'assentiment et pas de transfusions de RBC =12 semaines avant l'administration de la première dose du médicament de l'étude

- Concentration d'hémoglobine =10 grammes par décilitre (g/dL) pour les participants de 12 à <18 ans ou =9 g/dL pour les participants de 1 à <12 ans pendant la période de dépistage. La concentration d'Hb doit être basée sur une moyenne d'au moins 2 mesures de concentration d'Hb (séparées par =7 jours) collectées pendant la période de dépistage

- Recevant un supplément d'acide folique dans le cadre des soins cliniques de routine pendant au moins 21 jours avant l'administration de la première dose du médicament de l'étude, à continuer pendant la participation à l'étude

- Les participantes qui ont atteint la ménarche et/ou le développement mammaire au stade 2 de Tanner doivent s'abstenir d'activités sexuelles pouvant induire une grossesse dans le cadre de leur mode de vie habituel, ou accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception, dont 1 doit être considérée comme hautement efficace, depuis le moment du consentement éclairé/l'assentiment, tout au long de l'étude, et pendant 28 jours après la dernière dose du médicament de l'étude (y compris le temps nécessaire pour réduire la dose). La deuxième méthode de contraception peut inclure une méthode barrière acceptable.

Critères d'exclusion :

- Enceinte ou allaitante

- Homozygote pour la mutation R479H ou avoir 2 mutations non-sens, sans la présence d'une autre mutation de type missense, dans le gène PKLR comme déterminé par le génotypage effectué par le laboratoire central de génotypage de l'étude

- Antécédents de malignité

- Antécédents de maladie cardiaque ou pulmonaire active et/ou non contrôlée ou de prolongation QT cliniquement pertinente dans les 6 mois précédant le consentement éclairé/l'assentiment

- Troubles hépatobiliaires, y compris, mais sans s'y limiter :

- Maladie du foie avec des preuves histopathologiques de cirrhose ou de fibrose sévère

- Cholélithiase ou cholécystite cliniquement symptomatique (les participants ayant subi une cholécystectomie préalable sont éligibles)

- Antécédents d'hépatite cholestatique induite par des médicaments

- Aspartate aminotransférase >2,5 limite supérieure de la normale (ULN) (sauf en raison d'une hémolyse et/ou d'un dépôt de fer hépatique) et alanine aminotransférase >2,5 ULN (sauf en raison d'un dépôt de fer hépatique)

- Dysfonction rénale définie par un taux de filtration glomérulaire estimé <60 millilitres par minute (mL/min)/1,73 m^2

- Triglycérides non à jeun >440 milligrammes par décilitre (mg/dL) (5 millimoles par litre [mmol/L])

- Infection active non contrôlée nécessitant une thérapie antimicrobienne systémique

- Participants avec une infection active connue par le virus de l'hépatite B ou C

- Participants avec une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

- Antécédents de chirurgie majeure (y compris splénectomie) =6 mois avant le consentement éclairé/l'assentiment et/ou prévoyant de subir une intervention chirurgicale majeure pendant la période de dépistage ou de double aveugle

- Inscription actuelle ou participation passée (dans les 90 jours précédant la première dose du médicament de l'étude ou un délai équivalent à 5 demi-vies du médicament de l'étude investigational, selon la durée la plus longue) à toute autre étude clinique impliquant un médicament ou un dispositif d'étude investigational

- Exposition préalable à la thérapie génique, ou transplantation de moelle osseuse ou de cellules souches

- Recevant actuellement des agents stimulants hématopoïétiques, la dernière dose devant avoir été administrée au moins 28 jours ou un délai équivalent à 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) avant la randomisation

- Recevant des produits qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 qui n'ont pas été arrêtés depuis =5 jours ou un délai équivalent à 5 demi-vies (selon la durée la plus longue), ou de puissants inducteurs du CYP3A4 qui n'ont pas été arrêtés depuis =28 jours ou un délai équivalent à 5 demi-vies (selon la durée la plus longue), avant la randomisation

- Recevant des stéroïdes anabolisants, y compris des préparations de testostérone, qui n'ont pas été arrêtés depuis au moins 28 jours avant la randomisation

- Allergie connue, ou autre contre-indication, au mitapivat ou à ses excipients (cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, fumarate de stéaryle sodique, mannitol, Opadry II Blue [hypromellose, dioxyde de titane, lactose monohydraté, triacétine, et colorant bleu numéro 2 (FD&C Blue #2)], Opadry II White [hypromellose, dioxyde de titane, lactose monohydraté, et triacétine], et stéarate de magnésium)

- Toute condition médicale, hématologique, psychologique ou comportementale ou thérapie antérieure ou actuelle qui, selon l'avis de l'investigateur, pourrait conférer un risque inacceptable de participation à l'étude et/ou pourrait fausser l'interprétation des données de l'étude, y compris :

- Participants qui sont institutionnalisés par ordre réglementaire ou judiciaire.

- Participants avec toute condition qui pourrait créer une influence indue (y compris, mais sans s'y limiter, l'incarcération, la rétention psychiatrique involontaire, et l'affiliation financière ou familiale avec l'investigateur ou le sponsor).

- Recevant un activateur de la pyruvate kinase qui n'a pas été arrêté depuis =52 semaines avant de fournir le consentement éclairé/l'assentiment. (ICTRP)

not available

Primary and secondary end points
Pourcentage de participants atteignant une réponse en hémoglobine (Hb) (ICTRP)

Changement moyen par rapport à la ligne de base de la concentration d'Hb aux semaines 12, 16 et 20 ; Changement maximal de la concentration d'Hb par rapport à la ligne de base pendant la période de double aveugle ; Changement par rapport à la ligne de base de la concentration d'estradiol ; Changement par rapport à la ligne de base de la concentration d'estrone ; Changement par rapport à la ligne de base de la concentration totale de testostérone ; Changement par rapport à la ligne de base de la concentration de testostérone libre chez les participants =7 ans ou au stade de Tanner =2 (selon ce qui se produit en premier) ; Changement par rapport à la ligne de base de la concentration de l'hormone lutéinisante chez les participants =6 ans ; Changement par rapport à la ligne de base de l'évaluation de la maturité sexuelle avec le stade de Tanner ; Nombre de participantes avec développement de kystes ovariens ; Changement par rapport à la ligne de base de la taille des kystes ovariens chez les participantes ; Changement par rapport à la ligne de base du score Z de la taille pour l'âge ; Changement par rapport à la ligne de base du score Z du poids pour l'âge ; Changement par rapport à la ligne de base de l'indice de masse corporelle (IMC) pour le score Z de l'âge ; Changement par rapport à la ligne de base du score Z de la densité minérale osseuse (DMO) ; Changement moyen par rapport à la ligne de base de la concentration de bilirubine indirecte aux semaines 12, 16 et 20 ; Changement moyen par rapport à la ligne de base de la concentration de lactate déshydrogénase (LDH) aux semaines 12, 16 et 20 ; Changement par rapport à la ligne de base de la concentration de haptoglobine à la semaine 16 ; Changement par rapport à la ligne de base des réticulocytes ; Changement par rapport à la ligne de base de la concentration de fer sérique ; Changement par rapport à la ligne de base de la concentration de ferritine sérique ; Changement par rapport à la ligne de base de la capacité totale de liaison du fer ; Changement par rapport à la ligne de base de la transferrine/saturation en transferrine ; Changement par rapport à la ligne de base de l'échelle multidimensionnelle de fatigue de la qualité de vie pédiatrique (PedsQL) ; Changement par rapport à la ligne de base de l'échelle de base générique PedsQL (GCS) ; Estimation des paramètres du modèle pharmacocinétique (PK) de la population : Concentration plasmatique maximale (Cmax) de Mitapivat ; Estimation des paramètres du modèle PK de la population : Aire sous la courbe de concentration-temps (AUC) dérivée des concentrations plasmatiques de Mitapivat ; Concentration à l'état d'équilibre (Css) de Mitapivat ; Concentration minimale (Ctrough) de Mitapivat (ICTRP)

Registration date
22.11.2021 (ICTRP)

Incorporation of the first participant
not available

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
Medical Affairs, Agios Pharmaceuticals, Inc. (ICTRP)

Secondary trial IDs
2021-003333-11, AG348-C-023 (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05175105 (ICTRP)