Studio clinico randomizzato internazionale per pazienti con sarcoma di Ewing recidivante o non rispondente al trattamento standard

Australia, Belgium, Czech Republic, Denmark, England, Finland, France, Germany, Hungary, Italy, Netherlands, New Zealand, Northern Ireland, Norway, Poland, Scotland, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom, Wales (ICTRP)

ID di studio ICTRP
ISRCTN36453794 (ICTRP)

Titolo ufficiale (approvato dal comitato etico)
International randomised controlled trial of chemotherapy for the treatment of recurrent and primary refractory Ewing Sarcoma (BASEC)

Titolo accademico
rEECur: uno studio internazionale randomizzato controllato di chemioterapia per il trattamento del sarcoma di Ewing ricorrente e refrattario primario (ICTRP)

Titolo pubblico
Chemioterapia per il trattamento del sarcoma di Ewing ricorrente e refrattario primario (ICTRP)

Malattie studiate
Pediatria, Sarcoma di Ewing ricorrente/refrattario
Cancro (ICTRP)

Intervento studiato
Intervento attuale al 10/01/2025:
All'ingresso nello studio, i pazienti saranno randomizzati a uno dei regimi chemioterapici disponibili:
1. Ifosfamide ad alta dose (IFOS): 4 cicli di 21 giorni, cicli aggiuntivi a discrezione del clinico.
2. Ifosfamide ad alta dose e Lenvatinib (IFOS-L): 4 cicli di 21 giorni, cicli aggiuntivi di IFOS a discrezione del clinico. Le capsule di Lenvatinib vengono assunte una volta al giorno in modo continuativo per un massimo di 2 anni in totale.

Le misure di controllo locale della malattia sono incoraggiate dove possibile. Tuttavia, queste dovrebbero essere ritardate se possibile fino al completamento del trattamento definito dal protocollo (4 cicli di IFOS) o completamento di 4 cicli di IFOS per i pazienti in IFOS-L.

La raccolta di cellule staminali può essere effettuata nei pazienti per i quali è pianificata una terapia ad alta dose. Tuttavia, se è pianificato un regime chemioterapico alternativo per la mobilizzazione delle cellule staminali, dovrebbe essere ritardato se possibile fino al completamento del trattamento definito dal protocollo (cioè dopo il completamento di IFOS-L o, 6 cicli di CE o, 4 cicli di IFOS) o come minimo deve essere ritardato fino dopo la valutazione della risposta dopo il ciclo 4. I pazienti che continuano a ricevere Lenvatinib (vedere sezione 7.2.3.5) non dovrebbero ricevere chemioterapia diversa dall'ifosfamide alla dose definita dal protocollo. Se questi sono pianificati, il lenvatinib deve essere interrotto permanentemente prima del trattamento.

La terapia mioablativa può essere somministrata a discrezione del medico curante dopo 6 cicli di CE o dopo 4 cicli di IFOS. La terapia ad alta dose non può essere somministrata simultaneamente con il lenvatinib. Se è pianificata una terapia ad alta dose, il lenvatinib deve essere interrotto permanentemente in anticipo.





Intervento precedente:
All'ingresso nello studio, i pazienti saranno randomizzati a uno dei quattro regimi chemioterapici:
1. Topotecan e ciclofosfamide (TC): 6 cicli. Cicli aggiuntivi possono (ICTRP)

Tipo di studio
Interventional (ICTRP)

Disegno dello studio
Studio internazionale multicentrico randomizzato di fase II/III a bracci multipli e stadi multipli (MAMS), in aperto (Trattamento) (ICTRP)

Criteri di inclusione/esclusione
Criteri di inclusione: Criteri attuali di inclusione dei partecipanti (dal 03 maggio 2023) al 10/01/2025:
1. Sarcoma di Ewing o simile al sarcoma di Ewing confermato istologicamente dell'osso o dei tessuti molli. Conferma istologica sia alla diagnosi iniziale che alla progressione della malattia.
2. Evidenza radiologica di progressione della malattia durante o dopo il completamento della prima o di qualsiasi linea di trattamento successiva.
3. Età = 2 anni*.
4. Idoneità alla randomizzazione tra almeno due bracci di studio aperti.
5. Funzione renale adeguata definita come GFR =60 ml/min/1.73m2. Se il GFR è calcolato ed è <90 ml/min/1.73m2, deve essere eseguito un GFR isotopico per confermare la funzione renale adeguata.
6. Paziente valutato come medicalmente idoneo a ricevere il trattamento dello studio
7. Data di randomizzazione pianificata entro 4 settimane dall'imaging di base.
8. Test di gravidanza negativo documentato per pazienti femminili in età fertile.
9. Il paziente accetta di utilizzare contraccettivi efficaci durante la terapia e per 12 mesi dopo l'ultimo trattamento dello studio, se applicabile.
10. Consenso informato scritto da parte del paziente e/o del genitore/tutore legale.
* I siti di studio in Austria recluteranno solo pazienti di età =2 anni<30 anni a causa dell'approvazione condizionata rilasciata dal loro comitato etico.

Criteri aggiuntivi per il braccio CE (Questo braccio di trattamento è stato chiuso al reclutamento dal 15 agosto 2024. Pertanto, questo criterio non si applica più):
Il carboplatino è controindicato nei pazienti con tumori attivamente emorragici. Pertanto, i pazienti con tumori attivamente emorragici non sono idonei per la randomizzazione CE.

Criteri aggiuntivi per il braccio IFOS-L:
1. Funzione epatica adeguata: bilirubina <3 x ULN e ALT o AST < 5 x ULN
2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra =50% al basale come determinato da ecocardiografia.
2. Pressione sanguigna adeguatamente controllata (BP) con o senza farmaci antipertensivi, definita come: a. BP <95° percentile per sesso, età e altezza. I soggetti >18 anni dovrebbero avere BP =150/90 mm Hg allo screening.
3. Dipstick urinario <2+ per proteinuria. Se =2+ proteinuria sul dipstick, un test del rapporto proteina:creatinina deve essere < CTCAE grado 2 Proteinuria.


Criteri di inclusione dei partecipanti precedenti al 14/12/2018:
1. Sarcoma di Ewing confermato istologicamente.
2. Progressione della malattia (durante o dopo il completamento del trattamento di prima linea) o qualsiasi recidiva successiva OPPURE malattia refrattaria, definita da progressione durante il trattamento di prima linea o entro 12 settimane dal suo completamento. La progressione della malattia sarà basata sui criteri RECIST. L'apparizione di nuove lesioni ossee sulla scintigrafia ossea richiederà conferma con imaging per sezioni trasversali.
3. Componente della malattia dei tessuti molli valutabile mediante imaging per sezioni trasversali (RECIST). I pazienti con malattia ossea senza un componente dei tessuti molli misurabile o solo malattia del midollo osseo saranno idonei per lo studio ma non contribuiranno alla misura dell'esito primario della fase II.
4. Età =4 anni e <50 anni.
5. Paziente valutato come medicalmente idoneo a ricevere chemioterapia citotossica.
6. Test di gravidanza negativo documentato per pazienti femminili in età fertile.
7. Il paziente accetta di utilizzare contraccettivi efficaci durante la terapia e per 12 mesi dopo l'ultimo trattamento dello studio, se applicabile.
8. Consenso informato scritto da parte del paziente e/o del genitore/tutore legale.

Criteri di inclusione dei partecipanti precedenti:
1. Sarcoma di Ewing confermato istologicamente
2. Recidiva della malattia dopo il completamento del trattamento di prima linea
3. Malattia refrattaria, definita da progressione durante il trattamento di prima linea o entro 12 settimane dal suo completamento
4. Componente dei tessuti molli (ICTRP)

Criteri di esclusione: Criteri attuali di esclusione dei partecipanti (dal 03 maggio 2023) al 10/01/2025:
1. Conta dei neutrofili assoluti (ANC) <1.0 x 10^9/L o piastrine <75 x 10^9/L.
2. Chemioterapia citotossica o altro prodotto medicinale sperimentale (IMP) nelle due settimane precedenti.
3. Terapia mioablativa nelle otto settimane precedenti.
4. Radioterapia alla lesione target nelle sei settimane precedenti.
5. Donne in gravidanza o in allattamento.
6. Condizione medica preesistente che richiederebbe una modifica della dose durante il ciclo 1 come descritto nella sezione 7.
7. Qualsiasi neurotossicità centrale con trattamento precedente con ifosfamide
8. Evidenza clinica di sindrome nefrosica
9. Follow-up non possibile a causa di motivi sociali, geografici o psicologici.
10. Randomizzazione precedente nello studio rEECur
11. I pazienti con controindicazione o ipersensibilità a qualsiasi IMP non possono essere randomizzati per ricevere un braccio che contiene l'IMP controindicato.
12. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza uno dei regimi dello studio al di fuori dello studio non possono essere randomizzati per ricevere nuovamente quel regime. I pazienti che hanno ricevuto ifosfamide durante la terapia di prima linea possono ricevere il braccio IFOS o IFOS-L. Non è richiesta una tempistica minima tra la ricezione dell'ifosfamide di prima linea e l'ingresso nello studio rEECur.

Criteri aggiuntivi di esclusione per il braccio IFOS-L:
1. Anomalia ECG clinicamente significativa, inclusa una prolungata intervallo QT o QTc basale marcata (ad es., una dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >480 msec).
2. Storia di aneurisma
3. Trombosi arteriosa negli ultimi 6 mesi
4. Fistola gastrointestinale o non gastrointestinale.
5. Emorragia gastrointestinale o emottisi attiva nelle ultime 3 settimane
6. Intervento chirurgico maggiore nelle ultime 3 settimane
7. Trattamento precedente con inibitori della tirosina chinasi
8. Evidenza radiografica di cavitazione intratumorale, incapsulamento o invasione di un grande vaso sanguigno, o prossimità a grandi vasi sanguigni con il rischio potenziale di grave emorragia associata a riduzione della dimensione del tumore/necroisi dopo terapia con lenvatinib.


Criteri di esclusione dei partecipanti precedenti al 14/12/2018:
1. Infiltrazione del midollo osseo che porta a Conta dei Neutrofili Assoluti (ANC) <1.0 x 10^9/L o piastrine <75 x 10^9/L.
2. Chemioterapia citotossica o altro prodotto medicinale sperimentale (IMP) nelle due settimane precedenti.
3. Terapia mioablativa nelle otto settimane precedenti.
4. Radioterapia alla lesione target nelle sei settimane precedenti.
5. Donne in gravidanza o in allattamento.
6. Follow-up non possibile a causa di motivi sociali, geografici o psicologici.
7. Randomizzazione precedente nello studio rEECur

Criteri aggiuntivi per bracci specifici:
1. I pazienti con controindicazione a qualsiasi IMP possono essere inseriti nello studio ma non possono essere randomizzati per ricevere un braccio che contiene un IMP controindicato. Saranno idonei per l'ingresso nello studio purché possano essere randomizzati tra un minimo di due bracci di studio.
2. I pazienti che non possono ricevere uno o più IMP a causa di disposizioni di finanziamento locali o nazionali saranno idonei per l'ingresso nello studio purché possano essere randomizzati tra un minimo di due bracci di studio.
3. I pazienti e gli investigatori possono rifiutare la randomizzazione a uno o più regimi dello studio ma saranno idonei per l'ingresso nello studio purché possano essere randomizzati tra un minimo di due bracci di studio.
4. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza uno dei regimi dello studio al di fuori dello studio non possono essere randomizzati per ricevere nuovamente quel regime chemioterapico. Tuttavia, i pazienti che hanno ricevuto ciclofosfamide durante la terapia di prima linea possono essere

Endpoint primari e secondari
Misura attuale dell'esito primario al 10/01/2025:
Tempo di sopravvivenza senza eventi (EFS)




Misura dell'esito primario precedente:
Fase II: Il tasso di risposta obiettivo (ORR) sarà misurato mediante imaging per sezioni trasversali secondo i criteri RECIST
Fase III: La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è definita come il tempo dalla randomizzazione fino al primo evento (progressione, recidiva dopo risposta o morte senza progressione o recidiva). Un secondo tumore maligno non è classificato come un evento per la sopravvivenza libera da progressione. Per quei pazienti che non sperimentano eventi durante lo studio, i tempi di sopravvivenza libera da progressione saranno censurati alla data della loro ultima valutazione disponibile dello studio. (ICTRP)

Misura attuale dell'esito secondario al 10/01/2025:
1. Risposta obiettiva all'imaging (OR) secondo i criteri RECIST 1.1 dopo 2 e 4 cicli di IFOS e IFOS-L, e alla fine del trattamento dello studio per tutti i bracci
2. Tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS)
3. Tempo di sopravvivenza globale (OS)
4. Tossicità, definita dai criteri di terminologia comune per eventi avversi (CTCAE) v4.0
5. Risposta PET-CT dopo 4 cicli (questo sottostudio è ora chiuso e in fase di analisi)
6. Qualità della vita (QoL)
7. Giorni trascorsi in ospedale





Misura dell'esito secondario precedente:
1. Sopravvivenza globale (OS) è definita come il tempo dalla randomizzazione alla morte, indipendentemente dalla causa. I pazienti sopravvissuti saranno censurati alla loro ultima data di follow-up. OS sarà analizzato solo per la prima randomizzazione per ciascun paziente (le ri-randomizzazioni non saranno considerate). I metodi di analisi saranno come per PFS.
2. Eventi avversi e tossicità: I dati di sicurezza saranno riassunti per braccio per tutti i pazienti trattati utilizzando appropriate tabelle e statistiche descrittive. Saranno eseguiti test statistici standard esploratori per confrontare i bracci.
3. La qualità della vita (QoL) sarà valutata nei seguenti momenti: baseline, dopo il ciclo 2 di chemioterapia, dopo il ciclo 4 di chemioterapia utilizzando =18 anni: EORTC QLQ-C30, <18 anni: PedsQL® Generic Core Scales e Multidimensional Fatigue Score
4. Giorni trascorsi in ospedale durante il trattamento dello studio o a causa del trattamento dello studio. Il numero (intervallo) e la proporzione (con intervalli di confidenza) di giorni in ospedale saranno presentati per ciascun braccio e complessivamente. Saranno eseguiti test statistici standard esploratori per confrontare i bracci. (ICTRP)

Data di registrazione
14.02.2014 (ICTRP)

Inclusione del primo partecipante
01.12.2014 (ICTRP)

Sponsor secondari
non disponibile

Contatti aggiuntivi
non disponibile

ID secondari
2014-000259-99, vn 8.0 vd 11-Apr-2024 (ICTRP)

Risultati-Dati individuali dei partecipanti
NoNon ci si aspetta che siano resi disponibili. I dataset generati durante e/o analizzati durante il presente studio non si prevede che siano resi disponibili poiché la maggior parte dei paesi in cui lo studio è aperto non lo consente a livello normativo. (ICTRP)

Ulteriori informazioni sullo studio
https://www.isrctn.com/ISRCTN36453794 (ICTRP)