Uno studio per confrontare tre dosi iniziali di compresse di Ponatinib in pazienti con leucemia mieloide cronica resistente in fase cronica.

Argentina, Australia, Belgium, Canada, Chile, China, Czech Republic, Czechia, Denmark, Finland, France, Germany, Hong Kong, Italy, Japan, Korea, Republic of, Norway, Poland, Portugal, Russian Federation, Singapore, Spain, Sweden, Switzerland, Taiwan, United Kingdom, United States (ICTRP)

ICTRP Trial ID
NCT02467270 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
A Randomized, Open-label, Phase 2 Trial of Ponatinib in Patients with Resistant Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia to Characterize the Efficacy and Safety of a Range of Doses (BASEC)

Academic title
Uno studio randomizzato, in aperto, di fase 2 su ponatinib in pazienti con leucemia mieloide cronica resistente in fase cronica per caratterizzare l'efficacia e la sicurezza di una gamma di dosi (ICTRP)

Public title
Ponatinib in partecipanti con leucemia mieloide cronica resistente in fase cronica (CP-CML) per caratterizzare l'efficacia e la sicurezza di una gamma di dosi (ICTRP)

Disease under investigation
Leucemia mieloide, cronica, fase cronica (ICTRP)

Intervention under investigation
Farmaco: Ponatinib (ICTRP)

Type of trial
Interventional (ICTRP)

Trial design
Allocazione: Randomizzata. Modello di intervento: Assegnazione parallela. Scopo primario: Trattamento. Mascheramento: Nessuno (Aperto). (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Criteri di inclusione:

1. Avere leucemia mieloide cronica in fase cronica (CP-CML) e aver ricevuto almeno due precedenti terapie con inibitori della tirosina chinasi (TKI) e aver dimostrato resistenza al trattamento OPPURE avere una storia documentata della presenza della mutazione T315I dopo aver ricevuto qualsiasi numero di precedenti TKI.

o] La diagnosi di leucemia mieloide cronica (CML) sarà effettuata utilizzando criteri ematopatologici e citogenetici standard. La CP-CML sarà definita da tutti i seguenti criteri: i <15% blastociti nel midollo osseo ii <30% blastociti più promielociti nel midollo osseo iii <20% basofili nel sangue periferico. iv >= 100*10^9/litro (L) piastrine (>=100.000/mm^3). v Nessuna evidenza di malattia extramedullare tranne splenomegalia epatica vi Nessuna diagnosi precedente di AP-CML e BP-CML o] La valutazione citogenetica allo screening deve dimostrare la fusione BCR-ABL1 mediante la presenza del cromosoma Philadelphia t(922).

i Le traslocazioni varianti sono consentite solo se soddisfano il criterio di inclusione 1d.

o] La resistenza alla terapia TKI precedente è definita come segue (i partecipanti devono soddisfare almeno 1 criterio): i Tre mesi dopo l'inizio della terapia TKI precedente: Nessuna risposta citogenetica (>95% Ph+) o mancata acquisizione di CHR o nuova mutazione ii Sei mesi dopo l'inizio della terapia TKI precedente: BCR-ABL1IS >10% e/o Ph+ >65% o nuova mutazione iii Dodici mesi dopo l'inizio della terapia TKI precedente: BCR ABL1IS >10% e/o Ph+ >35% o nuova mutazione iv In qualsiasi momento dopo l'inizio della terapia TKI precedente, lo sviluppo di una nuova mutazione del dominio chinasi BCR-ABL1 v In qualsiasi momento dopo l'inizio della terapia TKI precedente, lo sviluppo di nuova evoluzione clonale vi In qualsiasi momento dopo l'inizio della terapia TKI precedente, la perdita di CHR, o CCyR, o la confermata perdita di MMR in 2 test consecutivi, uno dei quali ha un livello di trascritti BCR-ABL1IS di >=1% o nuova mutazione o] >1% di BCR-ABL1IS come mostrato dalla reazione a catena della polimerasi in tempo reale.

2. Avere uno stato di performance del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0, 1 o 2.

3. Avere una funzione renale adeguata come definito dal seguente criterio:

o] Creatinina sierica <=1.5*ULN per l'istituzione o] Clearance della creatinina stimata >=30 millilitri al minuto (mL/min) (formula di Cockcroft-Gault)

4. Avere una funzione epatica adeguata come definito dai seguenti criteri:

o] Bilirubina sierica totale <=1.5*ULN, a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert o] Alanina transaminasi (ALT) <=2.5*ULN, o <=5*ULN se è presente infiltrazione leucemica del fegato o] Aspartato transaminasi (AST) <=2.5*ULN, o <=5*ULN se è presente infiltrazione leucemica del fegato.

5. Avere uno stato pancreatico normale come definito dal seguente criterio:

o] Lipasi sierica e amilasi <=1.5*ULN.

6. Avere un intervallo QT corretto normale (Frederica) (QTcF) all'elettrocardiogramma (ECG) di screening, definito come QTcF di <=450 millisecondi (ms) nei maschi o <=470 ms nelle femmine.

7. Avere un test di gravidanza negativo documentato prima dell'arruolamento (per le femmine in età fertile).

8. Accettare di utilizzare una forma altamente efficace di contraccezione con i partner sessuali dalla randomizzazione per almeno 4 mesi dopo la fine del trattamento (per i partecipanti maschili e femminili fertili).

9. Fornire consenso informato scritto.

10. Essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate e le procedure dello studio.

11. Essere recuperati dalle tossicità correlate alla terapia anticancro precedente secondo i criteri di terminologia comune per eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) versione 4.0 grado <=1.

Criteri di esclusione:

1. Aver utilizzato qualsiasi TKI approvato o agenti investigativi entro 2 settimane o 6 emivite dell'agente, a seconda di quale sia più lungo, prima di ricevere il farmaco dello studio.

2. Aver ricevuto interferone, citarabina o immunoterapia entro 14 giorni, o qualsiasi altra chemioterapia citotossica, radioterapia o terapia investigativa entro 28 giorni prima di ricevere la prima dose di ponatinib, o non essersi ripresi (>grado 1 secondo NCI CTCAE, versione 4.0) da eventi avversi (eccetto alopecia), a causa di agenti precedentemente somministrati.

3. Aver subito un trapianto autologo o allogenico di cellule staminali <60 giorni prima di ricevere la prima dose di ponatinib e avere evidenza di malattia da trapianto contro ospite (GVHD) in corso o GVHD che richiede terapia immunosoppressiva.

4. Essere considerati per un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) entro 6-12 mesi dall'arruolamento (nota: ponatinib non deve essere utilizzato come ponte verso HSCT in questo studio).

5. Assumere farmaci con un noto rischio di Torsades de Pointes.

6. Essere stati precedentemente trattati con ponatinib.

7. Avere una malattia CNS attiva come evidenziato da citologia o patologia in assenza di malattia clinica CNS, il prelievo lombare non è richiesto. La storia stessa di coinvolgimento CNS non è esclusoria se il CNS è stato ripulito con un prelievo lombare documentato negativo.

8. Avere una malattia cardiovascolare clinicamente significativa, non controllata o attiva, specificamente inclusa, ma non limitata a:

o] Qualsiasi storia di infarto miocardico (MI), angina instabile, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio (TIA) o] Qualsiasi storia di infarto vascolare periferico, incluso l'infarto viscerale o] Qualsiasi procedura di rivascolarizzazione, incluso il posizionamento di uno stent o] Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]) entro 6 mesi prima dell'arruolamento, o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore della norma, secondo gli standard istituzionali locali, entro 6 mesi prima dell'arruolamento o] Storia di aritmia atriale clinicamente significativa (come determinato dal medico curante) o qualsiasi storia di aritmia ventricolare o] Trombosi venosa, incluso trombosi venosa profonda o embolia polmonare, entro 6 mesi prima dell'arruolamento.

9. Avere ipertensione non controllata (cioè, >150 e >90 per la pressione arteriosa sistolica (SBP) e la pressione arteriosa diastolica (DBP) rispettivamente). I partecipanti con ipertensione devono essere in trattamento all'ingresso nello studio per garantire il controllo della pressione arteriosa. Coloro che richiedono 3 o più farmaci antipertensivi devono essere discussi con il monitor medico.

10. Avere diabete mal controllato definito come valori di HbA1c >7.5%. I partecipanti con diabete preesistente, ben controllato non sono esclusi.

11. Avere un disturbo emorragico significativo non correlato alla CML.

12. Avere una storia di abuso di alcol.

13. Avere una storia di pancreatite acuta entro 1 anno dall'arruolamento nello studio o di pancreatite cronica.

14. Avere una sindrome da malassorbimento o altra malattia gastrointestinale che potrebbe influenzare l'assorbimento orale del farmaco dello studio.

15. Avere una storia di un'altra neoplasia, diversa dal carcinoma cervicale in situ o carcinoma basocellulare o squamoso della pelle, l'eccezione è se i partecipanti sono stati liberi da malattia per almeno 5 anni e sono ritenuti dal ricercatore a basso rischio di recidiva di quella neoplasia.

16. Essere in gravidanza o in allattamento.

17. Aver subito un intervento chirurgico maggiore (con l'eccezione di procedure chirurgiche minori, come il posizionamento di un catetere o biopsia del midollo osseo) entro 14 giorni prima della prima dose di ponatinib. (ICTRP)

not available

Primary and secondary end points
Percentuale di partecipanti con risposta molecolare (MR2: <=1% livello di trascritti del Breakpoint Cluster Region-Abelson) misurata dalla scala internazionale (BCR-ABL1IS) al mese 12 (ICTRP)

Percentuale di partecipanti con risposta molecolare maggiore (MMR/MR3); Percentuale di partecipanti con risposta citogenetica maggiore (MCyR); Durata della risposta molecolare maggiore (MMR/MR3); Percentuale di partecipanti con tassi di incidenza aggiustati per eventi occlusivi arteriosi emergenti da trattamento (AOEs), eventi trombotici venosi (VTEs), eventi avversi (AEs) e eventi avversi gravi (SAEs); Percentuale di partecipanti con risposta citogenetica completa (CCyR); Percentuale di partecipanti con risposta molecolare 4 (MR4) e risposta molecolare (MR4.5); Percentuale di partecipanti con risposta molecolare 1 (MR1); Percentuale di partecipanti con risposta ematologica completa (CHR); Percentuale di partecipanti con eventi avversi emergenti da trattamento che portano a interruzione del trattamento, riduzione della dose e interruzione della dose; Stima di Kaplan-Meier della durata della risposta (DOR) di <=1% BCR-ABL1 IS (MR2) ai mesi 12 e 24; Stima di Kaplan-Meier della durata della risposta (DOR) della risposta molecolare maggiore (MMR/MR3); Durata della risposta nei rispondenti; Tempo per la risposta; Percentuale di partecipanti con progressione verso la fase accelerata (AP)-leucemia mieloide cronica (CML) o fase blastica (BP)-CML; Sopravvivenza libera da progressione (PFS); Sopravvivenza globale (OS) (ICTRP)

Registration date
not available

Incorporation of the first participant
not available

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
Study Director Clinical Science, Takeda (ICTRP)

Secondary trial IDs
2014-001617-12, 15/LO/1192, U1111-1238-0007, AP24534-14-203 (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02467270 (ICTRP)