Eine Phase-2-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab plus Prüfpräparate in Kombination mit Etoposid und Cisplatin oder Carboplatin als Erstlinientherapie bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium (MK-3475-B99).
Summary description of the study
Die Studie untersucht die Sicherheit und Wirkung von Pembrolizumab plus Chemotherapie in Kombination mit neuen, experimentellen Substanzen. Es werden voraussichtlich weltweit rund 40 Patienten pro Therapiearm teilnehmen, wobei jeder Therapiearm aus der Grundtherapie mit Pembrolizumab plus Chemotherapie und einer zusätzlichen Substanz besteht. Es können laufend neue Arme eröffnet werden, sobald eine neue Substanz aus einer vorgängigen Studie als vielversprechend hervorgeht. Bei der Kontrolle von Tumoren spielt das Immunsystem eine wichtige Rolle. Viele der hier eingesetzten Substanzen unterstützen das Immunsystem. Dies sind die Wirkungsweisen der vorläufigen Prüfpräparate dieser Studie: - Pembrolizumab ist ein Antikörper, der eine Hemmung des Immunsystems durch den Tumor unterbinden und so dessen körpereigene Bekämpfung steigern kann. - MK-4830 ist ein Antikörper mit hoher Spezifität für die Bindung an den sogenannten ILT4-Rezeptor. Damit hemmt er dessen Interaktionen mit gewissen Molekülen, womit die körpereigene Immunantwort gegen Tumore verbessert werden kann. - MK-5890 ist ein Antikörper, der an den Rezeptor CD27 bindet, welcher sich auf der Oberfläche von gewissen Immunzellen befindet. Dadurch wird das Immunsystem aktiviert, wodurch die körpereigene Bekämpfung des Tumors effektiver werden kann. - Lenvatinib ist ein Hemmer verschiedener Moleküle, die in Tumorzellen das Zellwachstum und die Bildung neuer Blutgefässe fördern. Durch die Hemmung neuer Blutgefässentstehung wird die Nährstoffversorgung des Tumors verringert und somit das Wachstum des Tumors verlangsamt. Zudem wurde gezeigt, dass Lenvatinib die Immunsystemaktivierung im Tumor erhöhen kann. - Bei den Chemotherapien, die in dieser Studie angewendet werden können, handelt es sich um Etoposid und entweder Cisplatin oder Carboplatin. Dies sind Standardtherapien für Patienten mit dieser Krebserkrankung.
(BASEC)
Intervention under investigation
Nach einer genauen Eignungsprüfungsphase von bis zu 28 Tagen, Erhebung der Krankengeschichte und ausführlicher Aufklärung wird der Teilnehmer in die Studie eingeschlossen und nach dem Zufallsprinzip einem der drei momentan offenen Behandlungsarmen zugeordnet:
A) Behandlung mit Pembrolizumab, MK-4830 und Chemotherapie
B) Behandlung mit Pembrolizumab, MK-5890 und Chemotherapie
C) Behandlung mit Pembrolizumab, Lenvatinib und Chemotherapie
Die Wahrscheinlichkeit der Zuteilung ist für alle Therapiearme gleich gross.
Bei dieser Studie handelt es sich um eine sogenannte offene Studie, das bedeutet, sowohl der Arzt als auch die Teilnehmer selbst wissen, welcher Behandlungsgruppe sie zugeteilt worden sind.
Alle Patienten werden zuerst während der Induktionsphase mit Etoposid (alle 3 Wochen, an den Tagen 1,2 und 3), Cisplatin oder Carboplatin (alle 3 Wochen, am Tag 1) und einer Kombination aus Pembrolizumab plus einer anderen Prüfsubstanz (MK-4830, MK-5890 oder Lenvatinib) behandelt. Diese Induktion besteht aus 4 Zyklen von jeweils 21 Tagen. Danach erhalten die Patienten nur noch Pembrolizumab plus eine weitere Prüfsubstanz (MK-4830, MK-5890 oder Lenvatinib). Lenvatinib wird oral verabreicht, während Pembrolizumab, MK-4830 und MK-5890 intravenös verabreicht werden (Pembrolizumab und MK-4830 alle 3 Wochen, MK-5890 alle 6 Wochen).
Die Behandlungsdauer beträgt ungefähr zwei Jahre, solange die Sicherheit gewährleistet ist und die Medikation Wirkung zeigt. Während und nach der Behandlungsphase wird der Gesundheitszustand auf ein allfälliges Fortschreiten der Krebserkrankung hin regelmässig mit bildgebenden Untersuchungen überwacht. Sollte die Erkrankung fortschreiten, wird der Studienteilnehmer ungefähr alle 12 Wochen vom Studienteam telefonisch kontaktiert und nach dem Gesundheitsstatus befragt.
Im Rahmen der Studientermine können unterschiedliche Massnahmen und Untersuchungen erfolgen, unter anderem: Besprechung des Befindens und der aktuellen Medikation, Beantwortung eines Fragebogens, Verabreichung der Studienmedikation, bildgebende Verfahren (CT- und/oder MRT-Untersuchungen), Herzuntersuchungen (multiple gated acquisition scan (MUGA) oder Echokardiogram (ECHO) sowie Elektrokardiogramm (12-lead-ECG)), Proben von Blut, Urin, oder Gewebe, sowie Untersuchung der Vitalfunktionen (Puls, Blutdruck, etc.).
(BASEC)
Disease under investigation
In dieser Studie werden männliche und weibliche Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium (ES-SCLC - «Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer») untersucht. Weltweit wird jährlich bei rund 275'000 Patienten kleinzelliger Lungenkrebs diagnostiziert, wobei der grundlegende Ansatz der Erstlinientherapie (mit Chemotherapie) sich in fast vier Jahrzehnten nicht geändert hat. Dies obwohl der medizinische Bedarf diesbezüglich gross wäre, denn obschon die aktuelle Erstlinientherapie für kleinzelligen Lungenkrebs gute Wirkung zeigt, ist die Wahrscheinlichkeit eines Widerauftretens der Erkrankung sehr hoch. Kürzlich haben klinische Forschungsdaten gezeigt, dass eine Kombination aus Chemotherapie und Immuntherapie als Erstlinientherapie die Behandlungswirkung von kleinzelligem Lungenkrebs verbessern kann.
(BASEC)
• Bestätigte Diagnose eines ES-SCLC des Stadiums IV und Notwendigkeit einer Erstlinientherapie • Angemessene Organfunktion Laborwerte, die Proben müssen dabei innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation gesammelt werden • Kontrollierter Blutdruck (Blutdruck ≤150/90 mmHg), mit oder ohne Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten und kein Wechsel der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor Randomisierung (BASEC)
Exclusion criteria
• Vorausgegangene Behandlung (Chemotherapie, Radiotherapie oder chirurgische Entfernung) einschliesslich Verabreichung von Prüfsubstanzen gegen kleinzelligen Lungenkrebs • Diagnose einer Immunschwäche • Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (mit Ausnahmen) (BASEC)
Trial sites
St. Gallen
(BASEC)
Sponsor
MSD Merck Sharp & Dohme AG, Switzerland Merck Sharp & Dohme LLC, USA
(BASEC)
Contact
Contact Person Switzerland
Klaudia Georgi
+41 58 618 33 88
klaudia.georgi@cluttermsd.comMSD Merck Sharp & Dohme AG
(BASEC)
General Information
Merck Sharp & Dohme LLC
(ICTRP)
Scientific Information
Merck Sharp & Dohme LLC
(ICTRP)
Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies, only the lead committee)
Ethikkommission Ostschweiz EKOS
(BASEC)
Date of authorisation
16.09.2021
(BASEC)
ICTRP Trial ID
NCT04924101 (ICTRP)
Official title (approved by ethics committee)
A Phase 2 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pembrolizumab plus Investigational Agents in Combination with Etoposide and Cisplatin or Carboplatin for the First-Line Treatment of Participants with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (KEYNOTE-B99) (BASEC)
Academic title
Eine Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab plus investigationalen Mitteln in Kombination mit Etoposid und Cisplatin oder Carboplatin für die Erstlinientherapie von Teilnehmern mit ausgedehntem kleinzelligem Lungenkrebs (KEYNOTE-B99) (ICTRP)
Public title
Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab plus investigationalen Mitteln in Kombination mit Chemotherapie als Erstlinientherapie bei ausgedehntem kleinzelligem Lungenkrebs (ES-SCLC) (MK-3475-B99/ KEYNOTE-B99) (ICTRP)
Disease under investigation
Kleinzelliger Lungenkrebs (ICTRP)
Intervention under investigation
Biologikum: Pembrolizumab Biologikum: MK-4830 Biologikum: Boserolimab Medikament: Lenvatinib Medikament: Etoposid Medikament: Cisplatin Medikament: Carboplatin (ICTRP)
Type of trial
Interventional (ICTRP)
Trial design
Zuteilung: Randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuweisung. Hauptzweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offenes Label). (ICTRP)
Inclusion/Exclusion criteria
Einschlusskriterien:
- Hat eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines ausgedehnten kleinzelligen Lungenkrebses (ES-SCLC), der einer Erstlinientherapie bedarf.
- Hat ES-SCLC, definiert als Stadium IV (T beliebig, N beliebig, M1a/b/c) gemäß dem American Joint Committee on Cancer, 8. Auflage.
- Männliche Teilnehmer sind berechtigt, teilzunehmen, wenn sie während des Interventionszeitraums und für mindestens die Zeit, die erforderlich ist, um jede Studienintervention nach der letzten Dosis der Studienintervention zu eliminieren, den folgenden Bedingungen zustimmen. Die erforderliche Zeit für die Fortführung der Empfängnisverhütung für jede Studienintervention ist wie folgt: Lenvatinib (7 Tage), Etoposid, Cisplatin oder Carboplatin (180 Tage) und Pembrolizumab, MK-4830 oder (keine Empfängnisverhütungsmaßnahmen) Verzicht auf die Spende von Spermien sowie entweder Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise (langfristige und anhaltende Abstinenz) und zustimmen, abstinent zu bleiben oder müssen zustimmen, gemäß dem Protokoll Empfängnisverhütung zu verwenden, es sei denn, es wurde bestätigt, dass sie azoospermisch sind.
- Eine weibliche Teilnehmerin ist berechtigt, teilzunehmen, wenn sie nicht schwanger oder stillend ist und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder ist eine WOCBP und verwendet eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode mit geringer Benutzerabhängigkeit oder ist abstinent von heterosexuellem Geschlechtsverkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise (langfristige und anhaltende Abstinenz) während des Interventionszeitraums und für mindestens die Zeit, die erforderlich ist, um jede Studienintervention nach der letzten Dosis der Studienintervention zu eliminieren, und stimmt zu, keine Eizellen an andere zu spenden oder für ihren eigenen Gebrauch zu lagern/frieren zu lassen, um während dieses Zeitraums Nachkommen zu zeugen. Die erforderliche Zeit für die Fortführung der Empfängnisverhütung für jede Studienintervention ist wie folgt: Lenvatinib (30 Tage), Etoposid, Cisplatin oder Carboplatin (180 Tage) und Pembrolizumab, MK-4830 oder Boserolimab (120 Tage).
- Eine WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden (Urin-Test) oder 72 Stunden (Serum-Test) vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen hochsensitiven Schwangerschaftstest (Urin oder Serum, wie von den lokalen Vorschriften gefordert) haben.
- Enthält während des Interventionszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der Studienintervention keine Stillzeit.
- Hat messbare Erkrankungen gemäß RECIST 1.1, wie vom lokalen Studienleiter/Radiologie beurteilt und durch eine blinde unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) verifiziert.
- Reicht eine Archivtumorprobe oder eine neu entnommene Kern-, Inzisions- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorlesion ein, die zuvor nicht bestrahlt wurde, wo eine solche Probe vorhanden ist.
- Hat einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 oder 1, der innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung bewertet wurde.
- Hat eine angemessene Organfunktion innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
- Hat einen ausreichend kontrollierten Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als BP =150/90 mm Hg ohne Änderungen der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor der Randomisierung.
Ausschlusskriterien:
- Hat innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention eine größere Operation gehabt.
- Hat eine bestehende =Grad 3 gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel.
- Hat Urinprotein =1 g/24 Stunden.
- Hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unterhalb des institutionellen (oder lokalen Labor-) Normalbereichs, wie durch eine multiple gated acquisition (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO) bestimmt.
- Verlängerung des QT-Intervalls mit Fridericia-Korrektur (QTcF) auf >480 ms.
- Hat klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder ein schwerwiegendes arterielles thromboembolisches Ereignis innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV, instabile Angina, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Unfall oder Herzrhythmusstörungen, die mit hämodynamischer Instabilität verbunden sind.
- Hat innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention aktive Hämoptysen.
- Hat gastrointestinale Malabsorption oder eine andere Erkrankung, die die orale Absorption der Studienintervention beeinträchtigen könnte.
- Hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention eine schwerwiegende nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch.
- Hat innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention eine schwere Blutung oder venöse thromboembolische Ereignisse gehabt. Teilnehmer mit venösen Thrombosen, die mehr als 3 Monate vor der ersten Dosis der Studienintervention diagnostiziert wurden, müssen stabile Dosen von Antikoagulanzien erhalten.
- Hat eine Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen.
- Hat eine Vorgeschichte einer gastrointestinalen Perforation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.
- Wird aufgrund einer schweren, unkontrollierten Erkrankung oder einer nicht-malignen systemischen Erkrankung als schlechtes medizinisches Risiko angesehen.
- Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-Programmed Cell Death 1 Protein (anti-PD-1), Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 (anti-PD-L1) oder einem Anti-Programmed Cell Death Ligand 2 (anti-PD-L2) Mittel oder mit einem Mittel, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist, erhalten.
- Hat zuvor eine Behandlung (Chemotherapie, Strahlentherapie oder chirurgische Resektion) einschließlich investigationaler Mittel für SCLC erhalten.
- Wird voraussichtlich während der Studie eine andere Form der antineoplastischen Therapie für SCLC benötigen, einschließlich Strahlentherapie.
- Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen lebenden oder lebend-attenuierten Impfstoff erhalten.
- Nimmt derzeit an einer Studie eines investigationalen Mittels teil oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention ein investigationales Gerät verwendet.
- Hat radiografische Hinweise auf Umhüllung oder Invasion eines großen Blutgefäßes oder intratumorale Kavitation. Ein Teilnehmer, der dieses Ausschlusskriterium erfüllt, aber ansonsten für die Studie als geeignet erachtet wird, kann in den spezifischen Interventionsgruppen randomisiert werden.
- Hat symptomatische Aszites, Pleuraerguss oder Perikarderguss. Ein Teilnehmer, der klinisch stabil ist nach Behandlung dieser Zustände, ist berechtigt.
- Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in Dosen von mehr als 10 mg täglich von Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
- Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat.
- Hat bekannte aktive zentrale Nervensystem (ZNS) Metastasen und/oder carcinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit Hirnmetastasen dürfen nur teilnehmen, wenn sie alle folgenden Bedingungen erfüllen: a) Behandlung mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention abgeschlossen b) Keine Hinweise auf neue oder wachsende Hirnmetastasen, die durch eine nachbehandelte wiederholte Hirnbildgebung, die mindestens 4 Wochen nach der vorbehandelten Hirnbildgebung durchgeführt wurde, bestätigt wurden, und c) Neurologisch stabil, ohne dass Steroide für mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention benötigt werden, gemäß der lokalen Standortbewertung. Teilnehmer mit unbehandelten Hirnmetastasen werden zugelassen, wenn sie asymptomatisch sind. (ICTRP)
not available
Primary and secondary end points
Objektive Ansprechrate (ORR), wie von einer blinden unabhängigen zentralen Überprüfung (BICR) gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren Version 1.1 (RECIST 1.1) bewertet; Sechs-Monats-progressionsfreies Überleben (PFS), wie von BICR gemäß RECIST 1.1 bewertet. (ICTRP)
Dauer des Ansprechens (DOR), wie von BICR gemäß RECIST 1.1 bewertet; progressionsfreies Überleben (PFS), wie von BICR gemäß RECIST 1.1 bewertet; Gesamtüberleben (OS); prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Tumorgröße, wie von BICR bewertet; Anzahl der Teilnehmer, die ein unerwünschtes Ereignis (AE) erlitten haben; Anzahl der Teilnehmer, die die Studienbehandlung aufgrund eines AE abgebrochen haben; Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Fragebogen zur Lebensqualität C30 (EORTC QLQ-C30) der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs, globale Gesundheitsstatus-/Lebensqualitätsskala (Artikel 29 und 30) in Woche 19. (ICTRP)
Registration date
not available
Incorporation of the first participant
not available
Secondary sponsors
not available
Additional contacts
Medical Director, Merck Sharp & Dohme LLC (ICTRP)
Secondary trial IDs
MK-3475-B99, KEYNOTE-B99, 2023-506538-56-00, U1111-1293-9965, 3475-B99 (ICTRP)
Results-Individual Participant Data (IPD)
not available
Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04924101 (ICTRP)
Results of the trial
Results summary
not available
Link to the results in the primary register
not available